间充质干细胞治疗膝骨性关节炎的临床应用

介绍：骨关节炎 (OA) 是一种生物力学退行性关节疾病。OA的特征在于关节软骨退化、滑膜炎、软骨下骨病变、骨赘和关节囊肥大。由于人口老龄化、缺乏运动和持续的肥胖流行，受KOA影响的人数可能会增加。KOA进展引起的慢性疼痛会影响患者的活动能力，最终导致患者残疾。

膝骨关节炎的病理生理学

膝骨关节炎 (KOA)不再被认为是一种与年龄相关的退行性疾病，而是归因于多因素病因；各种系统和局部因素之间的相互作用。

系统性风险因素包括年龄、性别、种族/民族、遗传、先天发育和饮食。60岁以上的女性更有可能出现症状性KOA，为47%，而男性为40%。这可能是由于更年期期间观察到的荷尔蒙失调。当患者的体重指数为30或更高时，出现症状性KOA的风险会进一步增加60%。

局部因素包括肥胖、受伤、职业和物理/机械因素。

骨关节炎治疗现状

KOA通常使用射线照相参考标准进行诊断；Kellgren–Lawrence (K/L) 评分方案，这是一个整体联合评分系统。OA的K/L分级方案测量从0到4的五个级别。

目前KOA的医学治疗侧重于症状控制而不是疾病缓解。

对于K/L0-1级，护理通常仅限于偶尔使用镇痛药，例如对乙酰氨基酚、NSAID或阿片类药物。还鼓励患者锻炼和加强股四头肌，参加物理治疗，在某些情况下，建议减轻体重。还建议一些患者佩戴外翻导向力支具。

随着KOA进展到≥2级，关节内 (IA) 皮质类固醇注射和镇痛药通常用于对症治疗。K/L等级≥2被认为是骨赘，更严重的等级表明关节间隙变窄、囊肿、硬化和关节畸形。

在用尽非手术治疗方案后，3-4级单间室或全膝关节置换术 (TKA) 成为患者的可行选择。TKA手术不仅具有侵入性且成本高昂，而且还存在严重并发症的风险。据估计，20%的患者将在手术后12个月内继续面临持续性疼痛（甚至可能需要翻修TKA）或丧失功能。有症状的KOA患者的TKA手术直接占OA相关护理费用的61%。

干细胞疗法治疗骨关节炎时无重大不良反应，并有改善临床症状、促进软骨再生的巨大潜能。

间充质干细胞治疗膝骨关节炎的方法有哪些

采用基于干细胞的疗法背后的目标是有可能从丰富的细胞来源开发出一种具有成本效益的新型疗法，具有“低免疫原性”的好处，同时是微创的。

间充质干细胞疗法通过三种主要干预途径提供给KOA患者：组织工程间充质干细胞移植（MSC凝胶支架）、关节内 (IA) 注射（无支架或联合纤维蛋白凝胶、HA或PRP）和细胞-将外泌体自由注射到受损的关节中。

间充质干细胞治疗膝骨性关节炎的临床应用

方法：通过PubMed数据库进行了在线搜索，将搜索限制在过去5年内的英语和人体临床试验中。21项临床试验通过了纳入标准。结合起来，这些试验涉及589名患者的参与，在4个月到7年的时间内监测治疗进展。通过MRI观察软骨体积和缺陷以提供客观评估。使用KOOS、VAS和WOMAC评分量表监测疼痛和膝关节功能，提供主观评估。

结果：从临床试验中获得的MRI扫描表明，在12个月的随访期间，KOA患者的软骨退化进展缓慢，软骨再生出现早期迹象。干预后未观察到重大不良反应。接受间充质干细胞治疗骨关节炎患者的总体KOOS、WOMAC和VAS评分降低，表明与安慰剂组患者相比，膝关节功能和疼痛减轻的主观改善。

研究问题：间充质干细胞疗法是治疗膝骨关节炎的有效方法吗？

表格1：比较和总结了本综述中干细胞治疗骨关节炎的临床试验。

学习	入组患者	方法	干涉	结果	结论	局限性
Freitag J. 等人，2019年	30岁（18岁以上）	随机对照试验 (RCT)	自体ADMSCs的关节内注射：安慰剂对比单次（基线）对比双倍剂量（100 x106个ADMSCs）在基线和6个月。	12 个月时膝关节的疼痛显着减轻和功能改善。MRI 和 KOOS 表明疾病得到改善。双剂量治疗实现了更一致的 OA 稳定。	KOA安全有效的治疗。没有观察到不利的AE。	首次发表 RCT 研究自体扩增的 ADMSCs 对 KOA 的影响。需要进行直接比较的额外研究。
Frietag J. 等人，2015年	40岁（18-50岁）	试点、单中心随机对照试验	安慰剂对比关节镜 MF 对比关节镜 MF w/关节内注射自体 ADMSCs。	MRI 和 KOOS 的主要结果正在通过 12 个月的随访进行评估。假设：使用 ADMSCs 治疗可能导致 II 型胶原蛋白沉积增加和透明样软骨再生。将记录 AE。	审判正在进行中。	试验中缺乏盲法，由于样本量小而导致计算数据不足，并且更大的 III 期 RCT 需要更多资金。
Lamo- Espinosa J. 等人，2016 年	30 (50-80 岁)	多中心随机对照试验	自体 BM-MSC 的关节内注射：安慰剂（仅 HA）对比低剂量（HA w/10 x10 6 BM-MSC）对比高剂量（HA w/100 x10 6 BM-MSC）。	两个治疗组在 12 个月时的 VAS 和 WOMAC 评分均有改善。MRI显示高剂量治疗组关节损伤减少。X 射线显示只有对照组的关节间隙宽度减少。	使用 HA 和 BM-MSCs 治疗 KOA 是安全可行的，尤其是在高剂量治疗组。	伦理问题阻碍了双盲试验。
Lamo- Espinosa J. 等人，2018 年	与 Lamo-Espinosa J. 等人（2016 年）相同的患者； 3 名患者选择退出长期随访	多中心随机对照试验	4 年的长期随访，无需额外干预。 研究 KOA 患者的临床和影像学演变，作为 HA+ BM-MSCs 治疗的后续行动。	低剂量组和高剂量组的 VAS 和 WOMAC 评分均呈阳性结果。在低剂量和高剂量治疗组之间没有观察到临床意义。	与对照组相比，膝关节的临床和功能改善。	进入 III 期的进一步研究需要更好地了解 BM-MSCs 在治疗 KOA 中的功效。
Al Najar M. 等	13岁（平均年龄50岁及65岁以下）	前瞻性 I 期开放标签临床试验	两次关节内注射自体 BM-MSC，间隔 1 个月（总计 61×10 6 ± 0.6×10 6）。	观察到软骨厚度和 KOOS 评分的改善。治疗后24个月内未观察到持久性AE。	安全用药、临床软骨厚度和膝关节功能改善。	没有对照组，并且招募的患者数量有限。需要更大的样本量才能更好地了解 BM-MSCs 治疗 KOA 的疗效。
Shetty A. 等人	60岁（19-61岁）	前瞻性 I 期开放标签临床试验	MCIC – 利用 CO2 注入的关节镜手术。	术后临床评估显示KOOS、LKSS 和 IKDC的P < 0.05 有显着改善。	观察到软骨的再生。有效的单阶段治疗。手术过程中没有记录到严重的 AE。	没有足够的研究支持长期影响，并且该程序的健康经济理由不足。没有安慰剂组。
Wang Y. et al	17岁（18-40岁）	双盲随机对照试验	关节内注射：安慰剂（仅 HA）组与同种异体 MPC+HA (75×10 6 ) 组。	4 例患者出现中度关节痛和肿胀。与安慰剂组相比，MPC+HA 患者的 KOOS、ADL 和 SF-36 评分有所改善 ( P < 0.05)。	治疗是安全且耐受性良好的。改善临床和结构结果。	需要进一步的研究来调整对负责关节软骨再生恢复的病理过程的理解。
Gupta PK 等	60岁（40-70岁）	多中心、双盲随机对照试验	关节内注射：安慰剂（仅 HA）对比不同剂量的 Stempeucel（25、50、75 或 150 x 10 6 个细胞），然后是 2mL HA	在 12 个月的随访中，与安慰剂相比，Stempeucel 给药导致所有治疗组的定性参数（VAS、ICOAP 和 WOMAC）有所改善。较高剂量组表现出轻度至中度的 AE。	75×10 6 MSC 治疗组在临床结果方面表现出最有效的改善。	需要更大的样本量来证明 Stempeucel 在治疗 KOA 中的疗效。
Pers YM 等	18岁（50-75岁）	双中心、不受控制、开放的 I 期试验	ASC 的关节内注射：低剂量 (2×10 6 )、中剂量 (10×10 6 ) 和高剂量 (50×10 6 )。	记录了所有治疗组的临床改善和疼痛水平的降低。仅在低剂量治疗组中观察到具有统计学意义的改善。	研究证明了治疗的安全性、药物耐受性和疗效。	短期研究（6 个月）、无对照实验和小样本量。
Davatchi F. 等	4 (55-65 岁)	为期 6 个月的初步研究的长期随访（5 年）	仅在较差的膝关节中移植 MSCs (8/9×10 6 MSCs)。	与未治疗的膝关节相比，治疗膝关节的 VAS、功能结果得到改善，疼痛评分 (PGA) 降低。	利用 MSCs 进行早期干预将证明有希望的长期结果。	未来的研究需要更大的人群。
宋艳等	18岁（40-70岁）	前瞻性非对照临床试验	3 次关节内注射 ADMSC：低剂量 (1×10 7 )、中剂量 (2×10 7 ) 和高剂量 (5×10 7 )，持续 96 周。	改善膝关节的疼痛、功能和软骨体积。高剂量组表现出最高的改善。	ADMSCs 治疗证明了膝关节的安全性和功能改善。	缺乏安慰剂/对照组和样本量小。
Hernigou P. 等	30 (18-41岁)	前瞻性随机对照试验	继发于 ON 的双侧 KOA；一个膝盖接受了 TKA，另一个接受了软骨下骨的骨髓移植（6500MSCs/mL）。	TKA 后手术并发症更常见。在另一膝的 BM 移植治疗注射部位的软骨和骨髓损伤中观察到改善。	与 TKA 手术相比，BM 移植物治疗是有效的，AE 更少，恢复更快。	侵入性外科手术和恢复时间长。
Vega A. 等	30 (18-75 岁)	多中心随机对照试验	关节内注射：安慰剂组（仅 60mg HA）与治疗组（同种异体 BM-MSCs 40 x10 6和 HA）随访 12 个月。	用同种异体 MSCs 治疗证明了安全性、可行性和临床疗效。 T2 测量表明软骨质量有所改善。	同种异体 BM-MSC 疗法是自体 MSCs 的有效替代方法，因为它更方便、侵入性更小。	未来需要利用同种异体和自体 MSC 进行研究，以更好地比较 每种类型 MSC 的功效。
Bastos R. 等	18 岁（年龄 57.6 ± 9.6 岁）	随机非对照试验	关节内注射：仅自体 MSCs vs 自体 MSCs + PRP 随访 12 个月	MSC 和 PRP+MSC 均表明疼痛、功能和日常生活活动有显着改善 (p < 0.05)。观察到最少的 AE。	在治疗中加入 PRP 并未表明 MSC 治疗的临床疗效更好。两种治疗方法都是安全的、微创的和可耐受的。	缺乏安慰剂/对照组和样本量小。
Soler R. 等人	15 岁（中位年龄 = 52 岁）	前瞻性 I–II 期、开放标签、单剂量、单臂临床试验	关节内输注：（40.9×10 6 ± 0.4×10 6）自体BM-MSCs。	治疗减轻了疼痛的强度。身体改善在治疗后持续 12 个月。记录了轻微的 AE。	治疗证明了安全性、耐受性、软骨修复和 QoL 的改善（干预后长达 4 年的长期益处）。	缺乏安慰剂/对照组和样本量小。
Koh YG 等	80岁（18-50岁）	非盲随机对照试验	关节镜检查：安慰剂组（仅 MF）与治疗组（ADSCs + MF）进行了为期 24 个月的随访和评估。	与安慰剂组相比，治疗组的 KOOS 评分和软骨覆盖率有所改善。两组之间的 ADL 分数没有显着差异。	治疗组在疼痛、功能和放射成像方面表现出改善。在治疗组的膝关节软骨中观察到显着的结构修复。	需要更大的样本量和长期随访来证明治疗效果。
Emadedin M. 等人	43 （平均年龄 = 53 岁）	单中心、I/II 期、三盲 RCT	关节内植入：安慰剂（5mL 盐水）与治疗组（40×10 6 个自体 BM-MSC）。	治疗组在 6 个月的随访中表现出总 WOMAC 评分的改善。没有记录到主要的 AE。	与安慰剂组相比，MSCs 治疗为患者提供了显着的临床改善。	需要短期研究（6 个月）和更大的队列来更好地评估治疗效果。
Shadmanfar S. 等人	30 (18-65 岁)	单中心、I/II 期、三盲 RCT-w/类风湿性关节炎 (RA) 患者。	关节内植入：安慰剂（生理盐水）与治疗组（40×10 6 个自体 BM-MSC）。	与安慰剂相比，接受治疗的患者在 12 个月的随访期间表现出改善的 WOMAC 和 VAS 评分。在治疗组中注意到甲氨蝶呤和泼尼松的使用减少。	MSCs 植入证明了安全性、耐受性和临床疗效的积极趋势。	12 个月后，改善无法显着持续。
Mastas J. 等	26 岁（40-65岁）	试验 I/II 期，双盲，随机对照试验	关节内注射： 安慰剂（仅在基线和 6 个月时使用 HA）对比第 1 组（基线时的 UC-MSC 和 6 个月时的 HA）对比第 2 组（基线和 6 个月时的 UC-MSC）。治疗注射包含：20×10 6 个UC-MSC、3 cc 生理盐水和 5% AB 血浆。	在 12 个月的评估中，与安慰剂组相比，第 2 组患者报告膝关节功能显着改善，疼痛水平降低。治疗组和安慰剂组之间的 MRI 无差异。没有报告严重的 AE。	UC-MSC 治疗证明了安全性和临床疗效。	治疗的效果是在一小部分人群中研究的。需要涉及更多人群的重复试验。
Khalifeh-Soltani S.等	20 (35-75 岁)	双盲，随机对照试验	关节内注射： 安慰剂（仅生理盐水）与治疗组（0.5–0.6 × 10 8） 同种异体胎盘来源的 MSC。	24 周后，在治疗组中观察到临床改善、疼痛减轻和软骨厚度增加 10%。观察到轻微的 AE。	同种异体胎盘来源的 MSC 在 24 周的随访后证明了安全性和临床疗效。	小样本量和 24 周的短期研究。
公园YB。 等	7 (18-80 岁)	开放标签、单臂、单中心、I/II 期非对照临床试验	使用 Cartistem（HA 凝胶 + hUC-MSC）的关节镜检查程序； A 组（低剂量 – 1.15–1.25 ×10 7）对比 B 组（高剂量- 1.65–2.00×10 7） 随访 7 年。	1 年后关节镜检查可见软骨缺损愈合和透明样软骨。dGEMRIC 在3年时显示具有高 GAG含量的再生软骨。7年后软骨无明显退化，疼痛减轻。 在治疗期间在患者中观察到轻度AE。	使用 Cartistem（培养扩增的同种异体 hUCB-MSC 和 HA 水凝胶的复合物）的首次人体临床试验。临床结果显示膝关节在七年多的时间里得到改善和稳定。	需要对更多患者进行进一步调查，以研究 Cartistem 的疗效。这项研究仅评估了 3 级 KOA 患者，并且只有两名患者同意在手术后一年进行关节镜检查以进行活检。

数据分为三个部分：

• A部分：患者人口统计
• B部分：疼痛和功能分析–KOOS、VAS和WOMAC

膝关节损伤和骨关节炎结果评分 (KOOS) 是一种特定于膝关节的工具，用于评估患者对其膝关节相关问题的看法。有五个KOOS 子量表，包括症状、疼痛、生活质量 (QoL)、ADL 和运动/娱乐。KOOS是WOMAC指数的延伸，因为它评估膝盖受伤的短期和长期后果。KOOS评分从0到100；100代表没有膝盖问题，0代表严重的膝盖问题。

西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数 (WOMAC) 是评估髋关节和膝关节骨关节炎的疼痛和功能的问卷。

视觉模拟量表 (VAS) 是疼痛强度的一维量度，量表的水平和垂直长度均为10厘米（100 毫米）。零分表示“无痛”，一百分表示“剧烈/极度疼痛”。

A部分：患者人口统计：参加临床试验的患者年龄在18至80岁之间，平均患者年龄在50岁左右。几乎所有参加临床试验的患者都超重，BMI在25到31之间。唯一的例外是参加Song等人进行的临床试验的患者；这些患者的平均BMI介于23和25之间。

B部分：患者间充质干细胞治疗的疼痛和功能分析（KOOS、VAS 和WOMAC评分）

KOOS：比较了不同剂量和频率的间充质干细胞治疗下每个子量表的KOOS评分改善情况图1–3。

图1和图2，两者都证明BM衍生和AD衍生的间充质干细胞导致患者膝关节的主观功能改善和疼痛减轻。

根据这些数据，在更频繁的基础上使用较低浓度的MSC (30.5×106) 进行治疗（一次剂量在基线时，第二次剂量在6个月/12个月时）与较高浓度的一样有效。在较高浓度的MSC (100 x 106) 干预下，单剂量和双剂量的改善百分比相当。总体而言，这两项试验都描述了日常生活活动 (ADL)、生活质量 (QoL)、体育和娱乐活动的改善，以及疼痛和症状的减轻。

VAS：VAS是另一种可用于研究间充质干细胞治疗对膝关节疼痛影响的工具。

图4显示了一种趋势，即较低浓度的自体MSC可用于达到与较高浓度的同种异体MSC相似的VAS改善水平。自体BM-MSCs (10 x106) 的效率为71.4%，而同种异体BM-MSCs (25×106) 的效率为66.2%。需要更大队列的更多临床试验来比较最有效的MSCs来源，并确定地支持这一假设。接受透明质酸 (2–4 mL) 治疗的对照组/安慰剂组患者的疼痛也有所缓解。与安慰剂组相比，在治疗组中观察到的VAS疼痛减轻没有统计学意义。

讨论

本综述中包含的所有临床试验都证明了间充质干细胞治疗的安全性和可行性。由于在长期随访期间从关节健康区域的T2映射获得的病理值没有变化，这表明疾病稳定。KOOS、VAS和WOMAC等主观参数表明，从基线到干预后随访，干细胞治疗膝关节患者后疼痛减轻并功能改善。

结论

使用间充质干细胞进行的干预已显示出作为一种治疗形式的临床疗效和有效性的趋势，但临床结果既不具有统计学意义也不是最佳的。间充质干细胞治疗骨关节炎是一种优于传统治疗骨关节炎的方法。它们通过减少炎症来稳定骨关节炎，然后修复受损的软骨组织。

大多数试验表明，在使用间充质干细胞治疗膝骨关节炎的一种有效形式，因为它针对的是疾病本身而不是症状。我们发现膝骨关节炎患者的间充质干细胞治疗在执行过程中是安全、有效且可行的。

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