间充质干细胞与银屑病之间的相互关系

银屑病被认为是一种慢性、炎症和免疫介导的全身性疾病，累及皮肤和其他器官，至少包括心血管和关节系统以及胃肠系统，受累程度因患者而异。

间充质干细胞 (MSC) 是多能非造血性基质细胞，存在于不同的身体组织中，例如骨髓、脂肪组织、骨膜、沃顿氏胶质、脐带、血液、胎盘、羊水和皮肤。MSCs的生物学行为主要取决于它们与它们所在的微环境的相互作用，其质量深深地影响了这些细胞的再生和免疫调节特性。多项研究证实了MSCs与炎症微环境在银屑病发病机制中的相互作用，将MSCs指定为驱动银屑病发展的重要因素。

近日，意大利马尔凯理工大学皮肤科在《国际分子杂志》上发表了一篇关于间充质干细胞和银屑病：系统评价文章，该综述旨在描述有关银屑病特征性炎症微环境如何影响间充质干细胞稳态以及如何使用它们治疗该疾病的最新证据。

方法：经全文审查，发现69项临床前试验、对照临床试验、病例对照研究、横断面研究和病例系列研究符合条件并纳入本研究。

结果与讨论

MSC 与微环境之间的相互作用在银屑病的许多发病机制和治疗方面发挥着重要作用。增加对 MSC 与银屑病微环境之间相互作用的了解是了解再生医学在该领域未来定位的关键要求。

MSCs与银屑病炎症微环境的相互作用

微环境和MSC之间的相互作用非常复杂，并且基于不同的机制，例如可溶性因子的分泌、与其他细胞类型的串扰以及囊泡或非编码RNA的释放。已经确定，源自银屑病患者皮肤的MSCs (PsO-MSCs) 显示出一种免疫调节特征，反映了银屑病的Th1-Th17/Th2失衡以及编码Th1和Th17细胞因子的基因的上调。

这种遗传图谱连同与角质形成细胞、成纤维细胞和免疫细胞的相互作用，导致该疾病的炎症特征得以维持。

MSCs与银屑病角质形成细胞 (PsO-KCs) 之间的关系

角质形成细胞 (KCs) 在银屑病的起始和维持阶段都起着重要作用，因为作为先天免疫系统的一部分，KCs对多种触发因素有反应。MSCs和KCs之间存在相互串扰：一方面，MSCs分泌的高水平促炎细胞因子诱导 KCs 增殖，可能是通过激活PI3K/AKT信号通路和分泌表皮生长等细胞因子因子 (EGF)并由于caspase-3表达水平的降低而抑制其细胞凋亡；还观察到真皮PsO-MSC有助于减少细胞连接，从而改变KC分化并缩短表皮周转时间。另一方面，与对照MSCs共培养的PsO-KCs上调c-Myc、GLUT1、SCF和EGF的表达，导致 MSCs 代谢增强和增殖增加，形成恶性循环 (图2)。

MSCs对银屑病皮损血管化的影响

在真皮PsO-MSC中也发现了GLUT1和HK2的上调。PsO-MSC中的OCR（耗氧率）、ATP 相关呼吸、最大呼吸和储备容量显着高于对照-MSC-C/MSC。葡萄糖代谢的上调被认为会促进银屑病中的过度增殖、炎症和血管生成。血管增生在银屑病皮损中很明显。结果表明，与对照组相比，银屑病皮肤中的血管数量显着增加 。促血管生成介质如VEGF、IGFBP-5、DEL-1和血管生成素-2在真皮PsO-MSC中的过度表达已得到巩固（图3)。

MSCs与免疫细胞的关系

新血管形成是PsO-MSC用来通过增强白细胞向皮肤部位的迁移来实现炎症的一种方法。此外，PsO-MSCs 已被证明可诱导SFRP2的下调，从而增强 Wnt 信号通路的激活，从而控制增殖、分化和细胞迁移（图4)。

相反，C-MSCs和PsO-MSCs之间的共培养表明，C-MSCs在T细胞增殖、细胞因子产生和细胞凋亡方面表现出比PsO-MSCs更强的抑制作用。

“健康的间充质干细胞”对银屑病微环境的免疫调节作用

银屑病中健康的 MSCs (H-MSCs) 与炎症微环境之间的相互作用会产生整体免疫调节作用。事实上，MSCs 具有免疫抑制能力已被广泛接受。简而言之，MSC 抑制活化 T 细胞的增殖，调节树突状细胞和巨噬细胞释放的炎性细胞因子和趋化因子，抑制 B 细胞的增殖和免疫球蛋白产生，并抑制自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒活性。

H-MSCs给药对银屑病的影响

因此，间充质干细胞治疗银屑病的成功已在人类模型中得到证实。

在人类中也进行了使用H-MSCs治疗牛皮癣的实验。2016年，陈等人描述了两例寻常型银屑病患者通过输注脐带间充质干细胞 (UC-MSC) 成功治疗，缓解持续5年未复发。

此外，在同年，De Jesus报告了两名患者多次失败的案例，这些患者使用源自皮下脂肪组织的自体MSCs输注有效治疗了多种银屑病疗法。

最近，Wang等人治疗了一名19岁男子，他有5年的严重斑块状银屑病病史，通过输注同种异体人牙龈 MSCs对多种局部和全身治疗无效。5次输注后完全消退，无不良反应，他经历了3年的无病状态。

免疫调节疗法对PsO-MSC的影响

最后，银屑病患者中MSCs的抗炎和免疫调节特性似乎在生物治疗过程中得以恢复。

结论和未来展望

之前的几项研究已经证明MSCs参与银屑病的发病机制。总体而言，文献数据表明，从银屑病患者身上获得的 MSCs 与炎症背景相互作用，进而促炎并滋养皮肤炎症。

然而，我们还远不能想到正在进行的研究在临床领域的转化意义，因为已发表的研究表明所使用的MSC类型和给药方法存在很大差异，因此目前不可能定义临床方案。

间充质干细胞疗法的另一个问题可能是培养过程中细胞突变的积累。Hyunjun Ahn 的小组提议使用微操作脐带间充质干细胞作为治疗银屑病的方法，以限制致突变性。

MSCs 治疗的疗效和安全性因分离来源和给药方法而异。从骨髓中分离 MSCs 需要一个专家团队，而从脂肪组织中分离 MSCs 更简单，而且副作用可能更少。

另一个需要考虑的重要主题是要使用的MSC的自体或同种异体性质：与自体MSC相比，同种异体的免疫调节更大的特性似乎是可以提高治疗成功率的优势。

出于这个原因，同种异体细胞的冷冻保存可能成为未来几年需要考虑的重要问题。

总而言之，对于银屑病这种存在表皮干细胞异常的自身免疫性疾病来说，干细胞移植治疗与传统治疗方法不同，是从发病的根本环节去治疗，因此疗效显著。

参考资料：Diotallevi F, Di Vincenzo M, Martina E, Radi G, Lariccia V, Offidani A, Orciani M, Campanati A. Mesenchymal Stem Cells and Psoriasis: Systematic Review. Int J Mol Sci. 2022 Dec 1;23(23):15080. doi: 10.3390/ijms232315080. PMID: 36499401; PMCID: PMC9740222.