间充质干细胞在1型糖尿病治疗中的作用

近年来，南京医科大学研究人员在《Cureus》期刊杂志发表一篇关于间充质干细胞治疗1型糖尿病的作用机制，南京医科大学旨在讨论来自不同组织的间充质干细胞在治疗1型糖尿病中的作用，以及它们的可行性和局限性。结果证明间充质干细胞 (MSC) 是一种非常有前途的T1D 新型治疗方法，它们的发现通过允许改变细胞命运和发展高阶细胞结构促进了生物科学的发展。它们在降低空腹血糖、血红蛋白A1c和C肽水平以及治疗与T1D相关的微血管并发症方面发挥着重要作用。

1型糖尿病 (T1D) 是一种慢性免疫介导性疾病，其特征是胰腺β细胞遭到破坏，导致胰岛素绝对缺乏和高血糖症。虽然确切的机制尚不清楚，但人们认为T1D是通过针对β细胞抗原的免疫系统激活和促炎细胞因子反应的启动而发展起来的。

环境因素、肥胖、病毒感染和营养因素也是导致1型糖尿病的重要因素。T1D易患许多合并症，例如肥胖、慢性肾病、代谢综合征、冠状动脉疾病和高血压。这种倾向可能导致更高的死亡率，在诊断后一年内影响多达十分之一的成年患者。

实际上糖尿病肾病 (DN) 占全世界终末期肾病 (ESRD) 病例的40%。心血管事件占T1D死亡的70%，糖尿病患者的发生率是非糖尿病患者的10倍。因此，重点关注旨在降低低血糖和糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 等急性并发症风险同时避免DN、神经病变和视网膜病变等长期并发症的新疗法至关重要。

迄今为止，外源性胰岛素是T1D最常见的治疗方法。但是，它不能治愈这种疾病。胰岛细胞移植和胰腺移植是近年来流行的另外两种治疗方法，但它们的临床应用可能受限于需要高剂量的免疫抑制剂、人尸体胰岛的稀有性以及胰腺移植中需要大量手术。

干细胞疗法是一种非常有前途的治疗1型糖尿病的方法，因为它们能够分化成多种细胞类型并具有再生潜力。干细胞可以根据其来源分为四个基本组，如图1所示。

间充质干细胞 (MSC)，也称为间充质基质细胞，是非造血的多能干细胞。它们可以从多种来源中提取，包括骨髓、肝脏、肾脏、脂肪组织、尿液、脐带血、脐带组织、沃顿氏胶质、胎盘，甚至子宫内膜组织。由于它们能够分化成多种细胞类型，因此可用于重建受损组织。由于MSCs具有调节纤维化和组织再生的能力，以及它们调节免疫功能的能力，因此在T1D的治疗中广受欢迎。此外，它们还能产生多种分泌分子，如细胞因子和外泌体，这些分子在T1D的治疗中起着至关重要的作用。

已发现多种机制在MSC对T1D的管理中发挥作用（图2）。

不同间充质干细胞治疗1型糖尿病的特性

我们总结了来自不同类型组织的间充质干细胞的几项研究的提取方法、优势、局限性和结果。

脐带组织来源的间充质干细胞

大多数脐带组织来源的干细胞 (UC-MSC) 存在于脐带的皮层下内皮、血管周围区域和沃顿氏胶质中。据研究，从20cm的人脐带中可提取出约1×106个UC-MSC。

最近的研究表明，在没有免疫抑制治疗的情况下，分化后的人UC-MSC的异种移植不会导致排斥反应。

UC-MSC还可用于治疗T1D的慢性并发症，如神经病变、DN和视网膜病变。

脂肪组织来源的间充质干细胞

脂肪组织来源的间充质干细胞 (ADSC) 是一组在胚胎发育过程中从中胚层产生的细胞。在几种类型中，皮下脂肪组织似乎是临床上最相关的来源，可以大量获取，而且其分离仅具有轻微侵入性。

ADSC有效分化为IPC的能力的发现为T1D管理方法提供了新的思路。 

ADSCs的利用可以帮助避免在从胚胎和诱导多能SCs中分离干细胞的过程中越来越多地遇到的伦理障碍和致瘤并发症。ADSC用于治疗应用的另一个优势恰好是相对无痛的过程和与骨髓获取相比收获的细胞数量的高产量。这些细胞不表达人类白细胞抗原-DR，因此无需免疫抑制即可通过静脉内、腹膜内和肾囊给药成功移植到小鼠体内。

除了在T1D中的治疗用途外，ADSC疗法还被证明可以减少DN和ESRD等并发症带来的不良反应。

骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）是一种在骨髓中含量丰富、免疫原性低的成体干细胞。骨髓干细胞大致分为造血干细胞和间充质干细胞。这些细胞来自同一个人，可能会最大限度地减少排斥问题，并使其成为T1D的一种治疗形式。由于其充分证明的低免疫原性和免疫调节特性，BM-MSCs是T1D的一种有吸引力的治疗选择。

BM-MSCs已被证明可以减轻代谢和肝肾异常的影响，增强脂质分布，并改善碳水化合物和血糖管理。在给糖尿病大鼠注射BM-MSCs八周后，与未用BM-MSCs治疗的糖尿病大鼠相比，观察到它们的血脂谱有所改善。此外，BM-MSCs 治疗已被证明可以通过促进内源性肝细胞再生机制和增强肝功能来改善糖尿病相关的肝损伤。 

BM-MSCs也被证明可以有效治疗T1D的合并症，例如DN、伤口愈合不良和勃起功能障碍 (ED)。

表1比较了源自骨髓、脐带和脂肪组织的MSC的特性。

财产	脐带间充质干细胞	骨髓间充质干细胞	脂肪干细胞
增殖率	中等的	高于ADSC	低于BM-MSC
组织处理和细胞培养	简单的	简单的	简单的
收获技术	无创	侵入式	侵入式
供体年龄对细胞的影响	不受影响	随年龄下降	随年龄下降
细胞排斥	看不见	看不见	看不见
肿瘤形成风险	低的	低的	低的
抗炎特性	好的	好的	好的
胚胎标记物的表达	高的	低的	低的

BM-MSCs：骨髓间充质干细胞；ADSCs：脂肪组织来源的间充质干细胞；UC-MSCs：脐带来源的间充质干细胞

干细胞治疗1型糖尿病的临床试验

表2列出了所有利用间充质干细胞治疗1型糖尿病和1型糖尿病相关并发症的临床试验（表2）。

作者	学习类型	样本量	纳入标准	研究结果	不利影响	学习弱点
伊扎迪等[24]	一项三盲平行随机安慰剂对照试验	21	空腹C肽水平≥0.3nmol/L，存在三种针对胰腺β细胞的自身抗体（ICA、GAD或IA-2A）中的至少一种	低血糖发作次数和 HbA1c水平显着降低，IL-4、IL-10和 TGF-β1增加，TNF-α、IL-6和其他促炎细胞因子减少。	轻度注射部位反应、荨麻疹和淋巴细胞轻度增加。	只有有限数量的患者符合规定的资格标准，这导致招募过程比预期的要长。未考虑患者特定变量，如生活方式、社会经济状况、压力水平、运动和饮食。所有参与者都在他们诊断为 T1D 的早期阶段被纳入。
蔡等[25]	试点随机对照开放标签临床研究	42	年龄18-40岁，T1D病史≥2年且≤16年，HbA1c ≥7.5%（58mmol/mol）且≤10.5%（91mmol/mol），空腹血清C肽<0.1pmol/mL，并且每日胰岛素需求<100IU	C肽曲线下面积和胰岛素曲线下面积增加，HbA1c、空腹血糖和每日胰岛素需求量减少。	严重的低血糖事件、短暂性腹痛和上呼吸道感染。	样本量相对较小，随访时间较短。每个细胞产物的独立贡献没有单独评估。没有实现胰岛素独立性。缺乏安慰剂可能会在生活质量测量中产生偏差，这应该在未来的大规模研究中得到验证。
卢等人[30]	一项非随机、开放标签、平行设计的前瞻性研究	52	8至55岁（诊断为T1D后需要胰岛素）且空腹C肽水平≥100pmol/L	40.7%的患者空腹和/或餐后C肽水平较基线增加10%。三名受试者实现了胰岛素独立性，并在3至12个月内保持无胰岛素状态。成人发病的T1D患者餐后C肽的百分比变化显着增加。幼年型T1D患者的空腹或餐后C肽变化不显着。	低烧	两组基线时胰岛素需求量的差异表明可能存在与非随机设计相关的选择偏倚。由于实验时间过长，在数据收集过程中引入了潜在的混杂变量。
Thakkar 等人[44]	一项前瞻性、开放标签的双臂临床试验。	20	病程>12个月的T1DM，存在GAD 抗体，年龄8至45岁，C肽水平低	HbA1c、C肽、平均FBS和PPBS持续改善。减少GAD抗体和胰岛素需求。	未报告	没有实现胰岛素独立性。
丹塔斯等[45]	一项前瞻性、双中心、公开试验	17	美国糖尿病协会标准为<4个月，年龄在16至35岁之间，并且GAD 抗体呈阳性。	六个月后基础C肽水平增加。C肽水平和 C肽曲线下面积在六个月内保持稳定。	短暂性头痛、轻度局部输液反应、心动过速、腹部绞痛、局部血栓性静脉炎、输液过程中短暂性轻度眼飞蚊症和视网膜中央静脉阻塞（完全消退）。	该研究仅包括有限数量的患者。无法确定 ADSC 对胰腺功能的有益作用是由于免疫调节还是继发于它们在 β 细胞中的分化。这是一项开放式研究，大多数参与者只接受干预组的参与。
Al Demour 等人。	前瞻性 1 期试点、开放标签、单臂和单中心研究。	4个	成年男性患者，年龄25至65岁，1型或2型糖尿病，糖尿病病史≥5年，HbA1c≤10%，慢性ED病史至少六个月，体重指数在20至30之间，基线国际勃起功能指数 (IIEF-15) 得分<26。仅考虑对先前的药物治疗如PDE5抑制剂和前列腺素E1无反应的患者。	国际勃起功能指数 15、勃起硬度评分、性欲、性交满意度和整体满意度的显着改善。	没有任何	由于社会对这种新治疗方式的接受度较低，该研究纳入的患者数量有限。
卡尔森等人[66]	开放式单中心随机试验研究	20	年龄18-40岁和新发T1D。	对照组在第一年显示C肽峰值和曲线下的C肽均有损失。	病毒性上呼吸道感染、显微镜下结肠炎和霍顿氏头痛	对照组中女性人数多于男性人数。然而，在更大规模的研究中，没有记录到性别对 C 肽消耗的影响。
Araujo 等[67]	一项前瞻性、单中心、开放性试验	13	美国糖尿病协会标准为<4个月，年龄在16至35岁之间，并且存在GAD 抗体。	观察到更好的血糖控制和更低的胰岛素需求。基础C肽和年龄都与HbA1c的降低无关。HbA1c 水平有所改善，CD8+FoxP3+T细胞频率更高。	短暂性头痛、轻度局部输液反应、心动过速、腹部绞痛、局部浅表血栓性静脉炎、输液过程中短暂性轻度飞蚊症和视网膜中央静脉阻塞	该研究包括一个小样本量。与干预组相比，对照组的基线 C 肽水平较低。没有单独接受维生素 D 和胰岛素治疗的组来确定阳性结果是否与同种异体ADSC、维生素D 或两者有关。需要更长时间的随访来确定这种干预的长期安全性和有效性。该研究仅选取空腹C肽≥0.3ng/mL的T1D患者。
胡等 [68]	双盲研究按随机区组分为两组	29	年龄不超过 25 岁，根据美国糖尿病协会标准临床和实验室诊断为 T1D，T1D持续时间不超过6个月，并且空腹C肽 ≥ 0.3 ng/mL。	HbA1c和C肽水平显着改善。	没有任何	该研究包括有限数量的患者。本研究仅选取空腹C肽≥0.3ng/mL的T1D患者。
戴夫等人[69]	前瞻性非随机开放标签临床试验	10	年龄在 8 到 45 岁之间，确诊 TID 至少六个月且 C 肽水平低。	平均Hb1Ac有所改善。观察到平均血清 C肽增加以及外源性胰岛素需求减少。平均GAD抗体减少。	没有任何	未解决的问题包括免疫排斥对 IPC 的影响、实现完全治疗所需的细胞剂量，以及植入技术或需要更强效的细胞（如调节性 T 细胞）。

间充质干细胞被假定通过不同的机制在1型糖尿病和许多其他疾病中发挥作用。其中包括归巢和免疫调节。

我们的综述显示，间充质干细胞不仅能有效降低空腹血糖、C肽和糖化血红蛋白水平，还能治疗与T1D相关的微血管并发症。然而，T1D糖尿病的具体病理生理学仍然未知，因此难以开发新的治疗方法。

为了缓解T1D，我们还必须考虑其他因素对间充质干细胞疗效的影响，包括患者特定变量，如年龄、体重指数、生活方式、社会经济状况、活动水平、饮食、自身免疫状况和药物相互作用等。

越来越多的间充质干细胞种类及衍生物被证实可改善1型糖尿病症状，相信未来，间充质干细胞在1型糖尿病治疗中有广泛的应用前景。

参考资料：Cite this article as: Jayasinghe M, Prathiraja O, Perera P B, et al. (July 27, 2022) The Role of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Type 1 Diabetes . Cureus 14(7): e27337. doi:10.7759/cureus.27337

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