全球首个！间充质干细胞药物上市获FDA受理

3月9日，细胞治疗先驱企业Mesoblast宣布，其间充质干细胞疗法Remestemcel-L的上市申请（BLA）已经获得FDA受理，用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）儿童患者。（全球首个！间充质干细胞药物上市）

Remestemcel-L是一款骨髓来源间充质干细胞疗法，该疗法具有免疫调节特性，可通过下调促炎细胞因子的产生、增加抗炎细胞因子的产生以及募集天然存在的抗炎因子，来减少SR-aGVHD相关炎症细胞转移到受累组织。

关于类固醇难治性急性移植物抗宿主病

• 在过去二十年中，患有最严重SR-aGVHD的儿童或成人的生存结果一直没有改善。针对12岁以下的儿童的治疗方法较为匮乏，这意味着迫切需要一种可以改善儿童惨淡生存结果的疗法。
• 大约50%接受同种异体骨髓移植 (BMT) 的患者会发生急性GVHD。全世界每年有超过 30,000名患者接受同种异体BMT，主要是治疗血癌，其中约20%是儿科患者。SR-aGVHD 的死亡率高达90%，目前在美国尚无FDA批准的针对12岁以下SR-aGVHD儿童的治疗方法。

关于Remestemcel-L

• Mesoblast的主要候选产品Remestemcel-L是一种经过培养和扩增的间充质干细胞，这些细胞来源于骨髓捐献，移植方式是通过静脉输注给药于患者。Remestemcel-L被认为具有免疫调节特性，可通过下调促炎细胞因子的产生、增加抗炎细胞因子的产生以及募集天然存在的抗炎因子来抵消SR-aGVHD中涉及的炎症过程细胞和受累组织。
• 最初的（生物制品许可申请）BLA提交包含309名SR-aGVHD儿童接受remestemcel-L的临床治疗结果，在三个独立的试验中显示出一致的治疗反应和存活率。这些数据由该机构的肿瘤药物咨询委员会 (ODAC) 小组审查，该小组以 9:1 的比例投票支持 remestemcel-L 在儿童 SR-aGVHD患者中的疗效。
• BLA重新补充提交临床和生物标志物数据，包括来自高风险儿童的倾向性匹配研究，基于经过验证的MAP生物标志物评分，比较Mesoblast3期试验的25名儿童和27名对照儿童的结果，以及来自西奈山急性 GvHD 国际联盟 (MAGIC) 数据库的各种生物制剂，包括ruxolitinib。该研究表明，67%的高危儿童在接受remestemcel-L治疗后28天内，均对治疗产生积极反应，并在180天后成功存活，而在MAGIC组中，这一比例仅为 10%。
• 在BLA重新补充提交的数据中，还包含国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）对参加3期试验的51名可评估SR-aGVHD患者进行的4年生存研究的结果。结果证明了早期 180天生存获益的持久性，在一组主要患有C/D级疾病的儿童中，1年生存率为63%，2年生存率为51% (89%)，预计2年生存率仅为25 -38%使用最佳可用疗法。

关于Mesoblast

• Mesoblast是开发同种异体（现货）细胞药物的世界领先者。该公司利用其专有的间充质谱系细胞治疗技术平台，建立了广泛的后期候选产品组合，这些候选产品通过释放抗炎因子来对抗和调节免疫系统，从而对严重炎症做出反应，减少体内破坏性炎症的发生。
• Mesoblast 拥有强大而广泛的全球知识产权组合，旗下所有产品的主要市场保护期至少延长至2041年。该公司的专有制造工艺可冷冻保存、规模化生产现成的细胞药物。这些细胞疗法具有明确的药用标准，计划随时可供全球患者使用。

该款干细胞疗法的上市之路颇为曲折。2020年1月，Mesoblast递交了该产品的上市申请。2020年08月， Remestemcel-L治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病儿童患者的疗效获得美国FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）9:1的压倒性支持，该事件也受到了医疗界的广泛关注。而FDA最终驳回了Mesoblast的上市文件，尽管其咨询委员会投票认为其临床数据能够支撑上市，但FDA要求该公司提供更多临床数据，至少包括一项额外的随机临床试验数据。

从首次递交到现在已经过了3年，这三年里Mesoblast多次与FDA沟通上市事宜，多次被拒，且遭受了来自同行的嘲笑。此次递交的试验数据终于得到了FDA认可，FDA认为此次重新提交的数据是一个完整的数据，并将PDUFA日期定为2023年8月2日。

SR-aGVHD 是异基因造血干细胞移植后的危及生命的并发症，该领域目前处于相对空白的状态，目前缺乏针对 12 岁以下儿童患者，尚无任何经批准的治疗方法。如果remestemcel-L获得FDA批准，这将是第一个在美国获得批准的同种异体细胞药物，也是第一个治疗12岁以下SR-aGVHD儿童的药物。据悉，在上次递交上市时，Remestemcel-L已经过了10多年的临床研究，其中主要研究项目有三项：

➤GvHD001/002研究

GvHD001/002研究是一项在美国20个试验站点开展的涉及55名儿童的3期单臂试验，Remestemcel-L被作为一线疗法，以治疗类固醇疗法无效的儿童aGvHD患者。与275研究的研究结果一致，该研究第28天总缓解率达到70%，与预先指定的45%控制值（70.4％VS45％，P=0.0003）相比，这更具有统计学意义。

➤275研究

该项研究覆盖了8个国家/地区的50个中心，纳入了241名儿童SR-aGvHD患者，主要终点是第28天的总反应（OR）在65%的患者中实现。试验结果显示，第100天的总体存活率为67％，其中没有达到第28天OR的患者第100天的总体存活率为39%，相比之下，达到第28天OR的患者100天内的存活率更高，达到82%。

➤280研究

该研究是一项在7个国家/地区的72个试验站点进行的，涉及260名患者（其中包括28名儿童）的3期随机安慰剂对照试验，Remestemcel-L或安慰剂作为二线治疗，以治疗SR-aGvHD患者。在疾病程度最严重的儿童和成年患者中，与安慰剂组相比，Ryoncil治疗组第28天总缓解率达到58%，对照组为37％。在标准风险患者中，Ryoncil治疗没有显著的益处。该研究的儿童患者中，Ryoncil治疗组与安慰剂组相比，第28天总缓解率明显更高，达到64％，而安慰剂组为36％。

此次补充的新数据

此次递交的新的试验数据主要包括参加 3 期试验的儿童至少四年的新长期生存数据以及3期试验中多项生物标志物的分析。

数据将3期试验中25名接受remestemcel-L治疗的儿童的疗效数据与西奈山医院数据库中27名未接受remestemcel-L治疗的儿童进行了比较。分析显示，67%的remestemcel治疗患者在28天内反应积极，六个月后存活，而数据库中只有10%的患者具有相同的结果。

另一项为期四年的生存研究评估了来自3期试验的51名患者，其中大多数患有C级或D级疾病，发现近三分之一的患者在一年后存活，超过一半的患者在过去两年中幸存下来。

新技术的上市更为艰难

基于现有研究数据，FDA授予了remestemcel-L快速通道指定。Mesoblast颇为艰难的上市之路也给了我们一定的信号：即使疗效得到了认可，即使所针对的疾病仍然处于一种无药可治的状态，但FDA对于干细胞这种新兴的治疗技术仍然持一种相对保守的态度。

在这三年多的时间里，Mesoblast百折不挠，不断地与FDA进行“沟通”，FDA不断地给到一些建议，然后Mesoblast根据这些建议不断地改进临床试验或是做新的试验，最终补足了FDA所要求的试验数据才得以再度申报上市。这反映了新的治疗手段想要获批必须得到充分的疗效和安全性数据验证，且必须注重和监管机构的沟通。

Mesoblast的知识产权涵盖了在澳大利亚、美国、欧洲、日本和中国等市场开发的一系列产品。公司总部设在澳大利亚，临床研发中心设在美国，制造中心 (Lonza拥有)设在新加坡，这种布局也反映了公司的全球定位。

据悉，Remestemcel-L已经在日本上市，用于治疗儿童激素急性移植物抗宿主病。此外，Mesoblast还拥有治疗局限性炎症疾病的药物Rexlemestrocel，品牌名称为REVASCOR，适应症包括晚期心力衰竭和终末期缺血性心力衰竭。Mesoblast也在研究干细胞疗法治疗慢性下腰痛。总的来看，Remestemcel – L如果获批，也将促进行业的发展。

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/fda-accepts-mesoblast-s-resubmission-of-the-biologic-license-application-for-remestemcel-l-in-children-with-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-as-a-complete-response-and-sets-goal-date-of-august-2-2023/

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