什么是间充质干细胞的归巢和迁移

归巢是另一个术语，用于描述干细胞通过外周血和整个内皮血管系统迁移到体内不同器官的过程。

归巢与迁徙过程| 视频

细胞建立的治疗主题中持续存在的问题是将细胞输送到损伤部位，这一过程称为“归巢”。

一、什么是归巢效应？

“归巢”（homing）最早是指循环在血液中的淋巴细胞倾向于迁移到它们原先派生自那里的淋巴细胞部位，如淋巴结，这一回归现象称为“淋巴细胞的归巢”，这是1983年Gallation提出来的 。后来“归巢”这一概念逐渐引申至干细胞。

而干细胞归巢是指内源或外源性干细胞在多种因素的作用下，能定向趋向性迁移，越过血管内皮细胞至靶向组织并定植存活的过程，类似人体局部炎症反应后大量白细胞迁移至炎症周围。甚至归巢至骨髓，归巢至各个脏器，肿瘤部位。

二、什么是干细胞归巢效应？

除了造血干细胞之外，干细胞的归巢性主要是指的间充质干细胞MSCs。

2010年，Saito等人首次证明了间充质干细胞的归巢能力。之后大量的不同研究发现，当组织损伤后，移植入人体的外源性间充质干细胞优先向炎症区域和损伤组织归巢，缺血损伤的组织更能吸引间充质干细胞的归巢，并且归巢至损伤处能发挥治疗作用。

在间充质干细胞治疗中，归巢其安全性和有效性是应用于临床的重要因素。

干细胞周围的细胞形成像摇篮样的环境保护着干细胞，这一环境被称为微环境（干细胞巢，niche），它是干细胞存在的基础。微环境由和干细胞相邻的各种细胞、细胞外基质(ECM)以及多种细胞因子等构成。微环境不仅给干细胞提供养分，同时还指导干细胞的行动，决定干细胞的分化方向。

微环境改变是MSCs归巢的始动因素，组织损伤局部表达多种趋化因子、黏附因子、生长因子等各种信号分子。

不同的微环境分泌不同的信号分子，吸引MSCs定向到达该组织。

近年来，大量干细胞的研究成果不断涌现，其中的一些研究表明，干细胞的归巢性使其在治疗疾病尤其是难治性疾病方面，表现出不可替代的优势。

三、干细胞的归巢性带来记忆功能

研究表明，干细胞归巢机制具有一定的记忆功能，它能够记住曾经发生过的损伤，并储存下相应创伤或炎症的记忆。

干细胞会经常性地与免疫系统进行合作，利用对于损伤的记忆来改善组织以后对于损伤或是致病性攻击的反应，从而实现加快新伤口的愈合。

伤口或其他有害的触发炎症的经历会给驻留在皮肤中的上皮干细胞带来持久的记忆，让它们更快地愈合随后发生的皮肤损伤。这些补充皮肤外层的上皮干细胞从炎症中获得线索。

初始的炎症让这些干细胞变得敏感：当它们再次感知炎症来临时，它们更快地作出反应。干细胞的记忆功能主要体现在三个方面：

1. 对短暂刺激能够维持较长时间的反应；
2. 对同一因素的二次刺激具有更加强烈的反应；
3. 对不同的刺激具有不同的反应。

干细胞在同一因素的二次刺激下会产生更强烈的反应。

纽约大学的免疫学家苏鲁蒂·奈克研究了有关皮肤及其他组织干细胞记忆损伤和炎症的关系。

正如2017年发表在《自然》论文中所描述的那样：如果小鼠身上的皮肤斑块发炎并愈合，那么那个部位的伤口愈合速度将是原来的2.5倍，这种效果可能长达6个月。在实验中保留在干细胞中的记忆大有益处，因为它调节细胞使其在伤口愈合和再生方面更强大。

干细胞具有类似免疫细胞的短期记忆功能，表现在对短暂刺激维持较长时间的反应。干细胞记忆功能特点，可以用不同的因素处理，强化其治疗特异性组织损伤或疾病的活性。

四、提高归巢效率，治疗效果更佳

干细胞的归巢性对其在临床上的疗效起到至关重要的作用，然而常常遇到干细胞归巢效率低下的问题，近年来科学家们对此展开了大量的研究，希望通过提高归巢率实现提高疗效与减少副作用。为了提高干细胞的归巢效率，科学家提出了几种方法。

1.基因改造，可通过病毒转导使干细胞过表达归巢因子，如趋化因子(CXCR4)或粘附受体(VLA-4）等，从而使得干细胞归巢效率提升。发表于《卒中》的一篇文章显示[4]，对大鼠间充质干细胞进行基因修饰后，使其过表达整合素α4，可促进干细胞向颈动脉注射后的脑栓塞部位迁移。

2.磁引导技术，科学家还想到利用磁场引导干细胞到达特定损伤部位，用磁性颗粒标记的干细胞利用外部磁场被引导到损伤部位。Arbab等人[5]，用氧化铁(Fe2O3)颗粒标记间充质干细胞静脉注射大鼠，以是否在肝脏上方放置外部磁铁的大鼠分为试验组和对照组。戴上外磁铁的大鼠在给药15天后肝脏中标记的干细胞数量大约是对照组的2倍。在没有戴磁铁的大鼠中，MSCs主要分布在门脉系统周围，但在戴磁铁的大鼠中，MSCs渗透到更深的肝实质中。

3. 水凝胶支架，科学家还尝试将趋化因子或细胞因子浸渍的水凝胶支架植入靶组织来调节干细胞归巢；直接将干细胞注射至靶组织；减少肺内血管干细胞滞留等方法来提高干细胞的归巢性。

五、干细胞归巢效应的重要性

干细胞“巢”作为一种特殊的微环境，是干细胞存在的基础，“巢”通过不同信号途径调控着干细胞的行为，使干细胞的生长、更新和分化在生理条件下处于稳定平衡状态。对于归巢机制目前尚不明确，但参与归巢小组的成员很多，诸如趋化因子、生长因子和黏附因子等。间充质干细胞的移植方式通常包括动脉输注、静脉输注、局部注射移植等，然后利用其归巢性修复特定损伤组织。

间充质干细胞因具有强大的增殖能力，多向分化能力和特殊的免疫调控能力，在各种创伤修复的研究当中占有越来越重要的地位，例如MSCs在心肌梗死、脊髓损伤和免疫疾病中的治疗作用已成为当下的研究热点，而MSCs要发挥这些强大功能的前提则是需要有足够数量的MSCs归巢并存活于损伤的靶组织。

归巢性是间充质干细胞能够广泛应用于疾病治疗，特别是系统性疾病治疗的重要因素，在临床上具有巨大的应用潜能。因此，在干细胞归巢机制的加持下，无论身体哪里出现了问题，都可以静脉注射，一次性方便、安全地将大量干细胞输送至身体损伤的部位，而不用担心刚输入就消失了。通过静脉输入的干细胞，也确实会在受损部位发挥积极的修复功能，这也在理论层次上正式解释了干细胞静脉输注的科学原理。

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