盘点：神经干细胞治疗神经退行性疾病的临床试验

概述：神经退行性疾病 (ND) 是影响中枢和周围神经系统的一系列临床病症。目前尚无治愈方法，治疗主要集中在减缓病情进展或缓解症状。

使用来自不同来源的各种细胞类型的细胞疗法正在作为针对多种神经退行性疾病的临床试验进行。它们包括神经干细胞、间充质干细胞和造血干细胞，以及源自胚胎干细胞和诱导多能干细胞的神经细胞。在这篇综述中，我们列出了神经干细胞移植疗法在神经退行性疾病的的临床试验列表，其中包括33项使用神经干祖细胞的试验、8项使用分化神经细胞的试验以及7项ND中涉及非神经细胞的109项试验。一些早期临床试验显示了令人鼓舞的结果，需要在随机环境中进行进一步研究。然而，考虑到试验的相对成本以及罕见疾病的情况，这样的决定性试验可能是不可能的。

神经系细胞移植可通过多种机制产生临床益处，例如：（1）与内源性微环境协同作用，上调固有细胞增殖或神经保护，增强移植组织的整体再生能力；（2）融入内源性宿主网络，替代相关细胞/损伤细胞并形成功能性突触。因此，本综述的重点是详细介绍使用NSCs和神经系细胞治疗ND的最新临床试验。涉及其他来源干细胞的临床试验也已列出，但未详述。

方法

对于每种疾病，搜索疾病名称（帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿病、黄斑变性、视网膜色素变性、阿尔茨海默病、脊髓小脑性共济失调、路易体痴呆、额颞叶变性、多系统萎缩）、神经干细胞、神经细胞和细胞治疗均在ClinicalTrials.gov上进行。讨论了使用神经谱系细胞进行细胞治疗的疾病。它们也将列在表中，然后是每种疾病类型的非神经谱系细胞临床试验。为此目的，仅包括干预性研究而不包括观察性研究。已终止、撤回、暂停或未知（已完成日期但状态超过2年未验证）的研究被排除在外。同样，本研究中省略了未在ClinicalTrials.gov中注册的研究。

神经干细胞与帕金森病

帕金森病是一种慢性ND，其特征是黑质中多巴胺能 (DA) 神经元的进行性丧失。表现为运动迟缓、震颤、姿势不稳和肌肉强直等运动障碍。早期可以使用左旋多巴、多巴胺激动剂和单胺氧化酶抑制剂等药物有效治疗，但这些药物无法阻止潜在的神经退行性变。迄今为止，尚无可逆转疾病进程的治疗方法。

自80年代末以来，多个研究小组将人类胎儿腹侧中脑 (fVM) 组织移植到PD患者的尾状核和壳核中，从而使PD症状得到一定程度的改善。对fVM移植人体临床试验的进一步分析表明，各种参数都有临床改善，对于病程较短的轻度PD患者来说，效果最佳。然而，这种移植物与运动障碍的发生有关， 推测是由于捐赠的移植物中存在血清素能细胞。

韩等人在一本书的章节中总结了胎儿脑源性神经干细胞移植到帕金森病患者的早期试验的临床结果。与患者（在12个月到24年之间观察，13项试验中有11项观察到症状改善，12项试验中有3项报告有运动障碍。此外，移植物存活率较低，因此每位患者需要多个供体。随着DA神经元分化方案的进步，DA神经元可以从各种细胞来源（ESC、iPSC和MSC）中分化出来，这些更加明确和分化的细胞群、更加同质化导致了新一波的细胞倡议PD患者的移植。

延伸阅读：拜耳表示神经元干细胞疗法治疗帕金森病：首个1期临床试验取得积极结果

ClinicalTrials.gov上列出了18项试验，其中4项是神经谱系试验，直接输送到大脑中（表1）。有1项试验利用沃顿胶 (WJ) MSC通过体外分化衍生的NSC (NCT03684122)。间充质干细胞的多能特性使其能够分化成多种细胞类型，包括神经元和其他神经元细胞。与未分化的WJ-MSC相比，分化为NSC的WJ-MSC被发现具有增强的治疗潜力。这些NSC保留了其免疫调节特性，同时显示出神经外胚层特征。

还有另外2项使用神经祖细胞 (NPC) 的临床试验（NCT03309514和 NCT01329926），但均因资金不足而被撤回。另外3项研究涉及分化的神经细胞，特别是含有雪旺细胞的周围神经移植物，以及从人胚胎干细胞分化而来的DA神经元。两项将自体周围神经移植物直接植入黑质的试验表明，其安全、可行且具有临床获益。使用周围神经移植物的挑战在于它们含有异质的细胞类型群。虽然它已被证明可行且安全，但其功效仍有待更多数据。

序号	疾病	赞助	细胞类型	路线	细胞剂量	计划参加者	年	阶段	临床试验 ＃
1	帕金森综合症	克雷格·范·霍恩	自体周围神经移植	植入黑质	没有提到	8	2012年	na	NCT01833364
2	帕金森综合症	克雷格·范·霍恩	自体周围神经移植	植入黑质	没有提到	70	2015年	1	NCT02369003
3	帕金森综合症	约旦大学	同种异体 WJSC 及其衍生 NSC	MSC（IV、IT）、NSC（IT）	用于 iv 的 MSC (120-180 M)、用于 IT 的 MSC (240-260 M)、NSC (24-36 MM)	10	2018年	1/2	NCT03684122
4	晚期帕金森病	蓝石疗法	ESC 衍生的多巴胺神经元 (MSK-DA01)	手术移植到壳核	没有提到	12	2021年	1	NCT04802733
5	帕金森综合症	骨科和再生医学基金会	同种异体UC-MSC	静脉注射	100M	20	2011年	1	NCT05152394
6	神经退行性疾病	艾略特·兰德	自体脂肪来源的基质血管部分	静脉注射、关节内注射和软组织注射。	没有提到	3000	2013年	na	NCT01953523
7	中风/TBI/帕金森/ALS/阿尔茨海默/痴呆	MD干细胞	自体骨髓间充质干细胞	静脉注射和鼻内注射	没有提到	500	2016年	na	NCT02795052
8	TBI/阿尔茨海默病/痴呆/帕金森痴呆/晚期脑病	MD干细胞	自体骨髓间充质干细胞	静脉注射和鼻内注射	没有提到	100	2018年	na	NCT03724136
9	帕金森综合症	德克萨斯大学健康科学中心	同种异体骨髓间充质干细胞	静脉注射	1、3、6 和 10 M/kg	20	2017年	1	NCT02611167
10	帕金森综合症	德克萨斯大学健康科学中心	同种异体骨髓间充质干细胞	静脉注射	20和30M/KG	45	2020年	2a	NCT04506073
11	帕金森综合症	白俄罗斯研究生教育医学院	自体骨髓间充质干细胞	静脉注射和鼻内注射	IV(0.5-2 M/kg)，鼻内(5-12.6M) + IV(10-50 M)	50	2017年	2,3	NCT04146519
12	帕金森综合症	河北新赛生物医药科技有限公司	MSC	静脉注射	10-20M	20	2018年	1	NCT03550183
13	多系统萎缩/帕金森症	印度尼西亚大学	自体脂肪 MSC、同种异体 UC MSC	鞘内	脂肪 MSC (100M)、上皮 MSC (100M)	15	2020年	na	NCT04876326
14	帕金森综合症	上海东方医院	人羊膜上皮干细胞	侧脑室立体定向植入	50公尺	3	2020年	1	NCT04414813
15	帕金森综合症	上海东方医院	人羊膜上皮干细胞	侧脑室立体定向植入	50公尺	12	2022年	1	NCT05435755
16	帕金森综合症	希望生物科学干细胞研究基金会	同种异体脂肪来源的 MSC (HB-adMSC)	静脉注射	没有提到	60	2021年	2	NCT04995081
17 号	帕金森综合症	希望生物科学干细胞研究基金会	自体脂肪来源的 MSC (HB-adMSC)	静脉注射	没有提到	24	2021年	2	NCT04928287
18	特发性帕金森病	台湾线粒体应用科技股份有限公司	自体脂肪来源的 MSC（Mitocell）	立体定向纹状体内植入	60M和200M	9	2022年	1	NCT05094011

神经干细胞与肌萎缩侧索硬化症

肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 是一种进行性运动神经元疾病，影响皮质、脑干和脊髓的运动神经元，全球发病率为每10万人中2-3例。受影响的患者患有进行性肌肉无力、萎缩、痉挛和瘫痪，最终在3-5年内死亡。大多数 (90%) 病例是散发性的，其余10%是家族性ALS。迄今为止，尚无治愈方法或有效疗法来阻止疾病的进展。

干细胞移植被认为是一种有前途的治疗选择 , 因为它们配备了复杂的细胞机制，可以通过分泌神经营养因子来改变局部环境, 还可能分化为星形胶质细胞，以提高谷氨酸再摄取的效率，这一过程在ALS中被破坏。此外，分化为神经元细胞的移植干细胞可能与天然运动神经元形成突触，提供营养和/或接触介导的支持。多项研究已证明不同来源的干细胞的安全性和有效性，例如胎儿NSC、外周血干细胞、MSC、和嗅鞘细胞（ALS中神经谱系的分化细胞）患者。

在记录的32项细胞移植临床试验中，有5项涉及神经相关细胞并通过直接注射输送（表2）。只有一名患者使用椎管内注射的人类胎儿神经干细胞，这表明所有6名登记参与者在18个月内没有出现疾病进展，其中2名患者的步行评分有所改善。这项研究扩展到另外12名参与者，在60个月内既没有出现严重的副作用，也没有增加疾病进展，并且在移植后第1个月到第4个月期间ALS功能评定量表有所改善。

接下来，Kadimastem等人证明鞘内注射100-2.5亿个ESC衍生的星形胶质细胞AstroRx可以显着降低6个月的疾病进展速度 (NCT03482050)。还有另外2项试验，其中一项使用尚未开始招募的神经胶质限制性祖细胞，另一项使用经过基因工程改造以超表达神经胶质源性神经营养因子 (GDNF) 的人类NPC，结果表明这些细胞的单次给药是安全的，并且能够在移植后长达42个月内提供新的支持细胞并输送GDNF。

no	疾病	赞助	细胞类型	路线	细胞剂量	计划参加者	年	阶段	临床试验 ＃
1	肌萎缩侧索硬化症	Azienda Ospedaliera Santa Maria, 特尔尼, 意大利	人类胎儿 NSC	椎管内	2.25 或 4.5 M	18	2011年	1	NCT01640067
2	肌萎缩侧索硬化症	雪松西奈医疗中心	表达 GDNF 的人神经祖细胞 (CNS10-NPC-GDNF)	单侧腰脊髓注射	0.2M、0.5M	18	2017年	1	NCT02943850
3	肌萎缩侧索硬化症	卡迪马斯特姆	ESC 衍生的星形胶质细胞 (AstroRx)	鞘内	100M、250M	16	2018年	1,2	NCT03482050
4	肌萎缩侧索硬化症	Q治疗公司	胶质限制性祖细胞（Q 细胞）	移植到腰椎或颈脊髓	腰椎（剂量 1）、颈椎（剂量 1、2、3、4、5）	30	2021年	1,2	NCT02478450
5	肌萎缩侧索硬化症	雪松西奈医疗中心	表达 GDNF 的人神经祖细胞 (CNS10-NPC-GDNF)	注射到运动皮层	5.25M、10.5M	16	2022年	1	NCT05306457
6	肌萎缩侧索硬化症	穆尔西亚地区卫生调查基金会	自体骨髓间充质干细胞	椎管内	没有提到	11	2007年	1/2	NCT00855400
7	肌萎缩侧索硬化症	穆尔西亚地区卫生调查基金会	自体骨髓间充质干细胞	鞘内	没有提到	63	2010年	1/2	NCT01254539
8	肌萎缩侧索硬化症	大连医科大学第一附属医院	自体外周血MNC	移植至蛛网膜下腔	没有提到	14	2010年	娜	NCT03085706
9	肌萎缩侧索硬化症	梅奥诊所	自体脂肪间充质干细胞	椎管内	1M	1	2010年	1	NCT01142856
10	肌萎缩侧索硬化症	梅奥诊所	自体脂肪间充质干细胞	鞘内	10、50、100M、200M	27	2012年	1	NCT01609283
11	肌萎缩侧索硬化症	梅奥诊所	自体脂肪间充质干细胞	鞘内	60-150M	60	2017年	2	NCT03268603
12	肌萎缩侧索硬化症	科瑞斯特姆	自体 BM MSC（HYNR-CS 注射）	鞘内	2米/公斤	71	2011年	1,2	NCT01363401
13	肌萎缩侧索硬化症	科瑞斯特姆	自体 BM MSC [Lenzumestrocel (Neuronata-R Inj.)]	鞘内	2M/kg 或 5M/kg	115	2021年	3	NCT04745299
14	肌萎缩侧索硬化症	头脑风暴细胞疗法	自体骨髓间充质干细胞分泌神经营养因子（MSC-NTF）	鞘内和肌内注射	IT (24 M)、IM (60 M)	12	2011年	1,2	NCT01051882
15	肌萎缩侧索硬化症	头脑风暴细胞疗法	自体骨髓间充质干细胞分泌神经营养因子（MSC-NTF）	鞘内	94 M、141 M 或 188 M	14	2012年	2	NCT01777646
16	肌萎缩性侧索硬化症/ND	汉阳大学首尔医院	自体 BM MSC（HYNR-CS 注射）	鞘内	0.5、1或2M/kg	6	2012年	1	NCT01758510
17 号	肌萎缩侧索硬化症	比奥伊诺瓦有限公司	自体骨髓间充质干细胞	鞘内	15 ± 4.5 M 细胞	26	2012年	1,2	NCT03828123
18	肌萎缩侧索硬化症	何塞·冈萨雷斯博士大学医院	自体造血干细胞	鞘内	没有提到	14	2012年	2/3	NCT01933321
19	肌萎缩侧索硬化症	鲁瓦扬学院	自体骨髓间充质干细胞	静脉注射	2米/公斤	6	2013年	1	NCT01759797
20	肌萎缩侧索硬化症	鲁瓦扬学院	自体骨髓间充质干细胞	鞘内	2米/公斤	8	2013年	1	NCT01771640
21	肌萎缩侧索硬化症	鲁瓦扬学院	同种异体脂肪间充质干细胞	静脉注射	2米/公斤	19	2014年	1	NCT02492516
22	肌萎缩侧索硬化症	头脑风暴细胞疗法	自体 BM MSC (NurOwn)	鞘内和肌内注射	没有提到	48	2014年	2	NCT02017912
23	肌萎缩侧索硬化症	头脑风暴细胞疗法	自体骨髓间充质干细胞(NurOwn)	鞘内	没有提到	263	2017年	3	NCT03280056
24	肌萎缩侧索硬化症	安达卢西亚先进疗法倡议 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud	自体脂肪间充质干细胞	静脉注射	1,2 或 4 M/kg	52	2014年	1,2	NCT02290886
25	肌萎缩侧索硬化症	中国医科大学附属医院	自体脂肪间充质干细胞	静脉注射和脑内注射	IV(200-800M)、IC(100-400M)	1	2015年	1	NCT02383654
26	肌萎缩侧索硬化症	Christóvão da Gama 妇产医院	自体间充质干细胞	鞘内	100M	3	2015年	1	NCT02987413
27	肌萎缩侧索硬化症	波兰科学院莫萨科夫斯基医学研究中心	自体脂肪再生细胞	椎管内/IT	44米	30	2015年	1	NCT03296501
28	肌萎缩侧索硬化症	哈达萨医疗组织	自体骨髓间充质干细胞	鞘内	4米/公斤	20	2016年	1,2	NCT04821479
29	中风/TBI/帕金森/ALS/阿尔茨海默/痴呆	MD干细胞	自体骨髓间充质干细胞	静脉注射和鼻内注射	没有提到	500	2016年	娜	NCT02795052
30	肌萎缩侧索硬化症	波兰银行 Komorek Macierzystych JSC (PBKM)	王家MSC	鞘内	没有提到	20	2020年	1,2	NCT04651855
31	肌萎缩侧索硬化症	拉帕治疗有限责任公司	自体杂交 TREG/Th2 细胞 (RAPA-501)	静脉注射	20M或80M	21	2020年	1/2	NCT04220190
32	肌萎缩侧索硬化症	穆尔西亚地区卫生调查基金会	自体骨髓跨国公司	肌内注射	没有提到	100	2021年	2	NCT04849065

MSC是最常用于治疗ALS的细胞（32项试验中的24项）。在所有试验中，24项（73%）是I/II期试验，主要是小患者样本的安全性试验，32项试验中有11项没有指定细胞剂量。需要更多的研究来阐明最有效的细胞来源和剂量、给药方法和移植频率，以及早期诊断疾病的能力，以在不可逆损伤发生之前改善细胞治疗的结果。

神经干细胞与多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，导致中枢神经系统神经变性和轴突损失。其特征是由离散的炎性脱髓鞘区域组成的早期急性病变，通过髓鞘再生解决或演变成慢性病变，伴有轴突损失、少突胶质细胞损失和神经胶质疤痕。目前的疾病修饰疗法可以通过免疫抑制和免疫调节来预防或延缓疾病进展，尽管存在潜在的严重不良事件。一旦出现进行性残疾，目前就无法治愈。

共检索到48项涉及多发性硬化症细胞治疗的研究（表3），其中5项细胞来源为神经谱系（10.4%），22项使用MSC作为供体细胞，10项使用树突状细胞和T细胞作为免疫治疗方法。在使用神经谱系细胞的临床试验中，2项使用自体来源，3项使用同种异体（2项胎儿血和1项脐带血）。鞘内/心室内途径是这些细胞的给药方式。

第一个I期试验于2014年开始，鞘内注射自体MSC衍生的NPC，分3剂，每剂1000万个细胞，间隔3个月。MSC衍生的NPC是MSC的一个亚群，表现出神经外胚层谱系特征，但中胚层分化能力降低，最大限度地减少异位分化的风险。与MSC类似，这些NPC在体外和体内都表现出免疫调节和营养特性，同时上调包括肝细胞生长因子在内的营养因子，令人鼓舞的结果是一半参与者的肌肉力量和膀胱功能得到改善。此外，与基线相比，十分之四的参与者的扩展残疾状态量表评分有所下降，并且没有报告严重不良事件。

no	疾病	赞助	细胞类型	路线	细胞剂量	计划参加者	年	阶段	临床试验 ＃
1	多发性硬化症	纽约蒂施多发性硬化症研究中心	自体 MSC 衍生的神经祖细胞 (MSC-NP)	鞘内	6-30M	20	2014年	1	NCT01933802
2	多发性硬化症	纽约蒂施多发性硬化症研究中心	自体 MSC 衍生的神经祖细胞 (MSC-NP)	鞘内	没有提到	50	2018年	2	NCT03355365
3	进行性多发性硬化症	IRCCS 圣拉斐尔	胎儿源性 NSC	鞘内	0.7M、1.4M、2.8M、5.7M	4	2017年	1	NCT03269071
4	继发性进展型多发性硬化症	索利沃德拉索弗伦扎之家 IRCCS	胎儿源性 NSC	脑室内	5、10、16 和 24 M	24	2017年	1	NCT03282760
5	原发性进展型多发性硬化症	乔安妮·库兹伯格	UCB 来源的少突胶质细胞样细胞 (DUOC-01)	鞘内	10 M（3 人）、10-25 M（3 人）、25-50 M（16 人）	20	2021年	1a	NCT04943289
6	多发性硬化症	贝勒医学院	自体 CD34+ HSC	静脉注射	3M	10	1999年	2	NCT00040482
7	多发性硬化症	渥太华医院研究所	自体 CD34+ HSC	静脉注射	没有提到	24	2001年	2	NCT01099930
8	多发性硬化症	哈达萨医疗组织	自体T细胞	皮下	10-30 M 细胞（×4 剂量）	30	2002年	1/2	NCT01448252
9	复发缓解型多发性硬化症/继发进展性多发性硬化症	欧佩克萨治疗公司	自体髓磷脂反应性 T 细胞 (Tovaxin)	皮下	6-9 M、30-45 M 或 60-90 M	16	2002年	1/2	NCT00587691
10	复发缓解型多发性硬化症	欧佩克萨治疗公司	自体髓磷脂反应性 T 细胞 (Tovaxin)	皮下	30-45米	150	2006年	2	NCT00245622
11	多发性硬化症/继发性进展性多发性硬化症	欧佩克萨治疗公司	自体 T 细胞 (Tcelna/ Imilecleucel-T)	皮下	30-45M（×5 年）×2 年	183	2012年	2	NCT01684761
12	多发性硬化症	西北大学	自体动员HSC	静脉	没有提到	110	2005年	2	NCT00273364
13	复发缓解型多发性硬化症	国家过敏和传染病研究所 (NIAID)	自体 CD34+ HSC	静脉	没有提到	25	2006年	2	NCT00288626
14	复发性多发性硬化症/复发缓解性多发性硬化症/继发进展性多发性硬化症	国家过敏和传染病研究所 (NIAID)	自体造血干细胞	静脉	4-7.5M CD34+ 细胞/kg	156	2019年	3	NCT04047628
15	多发性硬化症	哈达萨医疗组织	自体骨髓间充质干细胞	鞘内和肌内注射	IT (1M/kg) 和 IV (0.3-1M/kg)	24	2006年	1/2	NCT00781872
16	多发性硬化症	哈达萨医疗组织	自体骨髓间充质干细胞	鞘内和肌内注射	IT (1M/kg) 和 IV (1M/kg) 高达 8 倍	24	2013年	1/2	NCT04823000
17 号	多发性硬化症	塔拉瑞斯疗法	同种异体造血干细胞	静脉	没有提到	3	2007年	1/2	NCT00497952
18	多发性硬化症	剑桥大学	自体骨髓间充质干细胞	静脉	高达 2 M/kg	10	2008年	1/2	NCT00395200
19	MS/自身免疫性疾病/小脑变性/	弗雷德·哈钦森癌症中心	自体或同基因外周血干细胞	静脉	至少 4 M CD34+ 细胞/kg	80	2008年	2	NCT00716066
20	自身免疫性疾病/神经系统疾病	安达卢西亚先进疗法倡议 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud	自体脂肪间充质干细胞	静脉	4米/公斤	30	2010年	1/2	NCT01056471
21	多发性硬化症	安达卢西亚先进疗法倡议 – Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud	自体骨髓间充质干细胞	静脉	1-2米/公斤	26	2013年	1/2	NCT01745783
22	多发性硬化症	鲁瓦扬学院	自体骨髓间充质干细胞	静脉	没有提到	22	2011年	1/2	NCT01377870
23	复发缓解型多发性硬化症/继发进展性多发性硬化症/进行性复发性多发性硬化症	克利夫兰诊所	自体骨髓间充质干细胞	静脉	1-2米/公斤	24	2011年	1	NCT00813969
24	多发性硬化症	约旦大学	自体骨髓间充质干细胞	鞘内		13	2012年	2	NCT01895439
25	多发性硬化症	约旦大学	同种异体WJ MSC	信息技术和信息技术	IT(200 M) 与 100 M (iv)	60	2017年	1/2	NCT03326505
26	进展型多发性硬化症	北布里斯托尔 NHS 信托基金	自体骨髓细胞	静脉	没有提到	80	2012年	2	NCT01815632
27	多发性硬化症	北布里斯托尔 NHS 信托基金	自体骨髓细胞	静脉	没有提到	4	2014年	娜	NCT01932593
28	复发缓解型多发性硬化症	德国特里亚斯普霍尔医院	自体骨髓间充质干细胞	静脉	1米/公斤	9	2012年	1/2	NCT02035514
29	多发性硬化症	安东尼奥·乌切利	自体骨髓间充质干细胞	静脉	1-2m米/公斤	20	2012年	1/2	NCT01854957
30	多发性硬化症	伦敦帝国理工学院	自体骨髓间充质干细胞	静脉	1-2米/公斤	21	2012年	1/2	NCT01606215
31	多发性硬化症	卡罗林斯卡学院	自体骨髓间充质干细胞	静脉	1-2米/公斤	7	2012年	1	NCT03778333
32	多发性硬化症	转化生物科学	同种异体WJ MSC	静脉	140 M（7天以上，20 M/天）	20	2014年	1/2	NCT02034188
33	多发性硬化症	萨拉·瓦雷亚	自体耐受树突状细胞	静脉	没有提到	20	2015年	1	NCT02283671
34	多发性硬化症	渥太华医院研究所	自体骨髓间充质干细胞	静脉	1-2米/公斤	31	2015年	2	NCT02239393
35	复发缓解型 MS/继发进展型 MS	桑伊泰克西特银行	自体骨髓间充质干细胞 (XCEL-MC-ALPHA)	静脉	没有提到	8	2015年	1/2	NCT02495766
36	多发性硬化症	迪米特里奥斯·卡鲁西斯	自体骨髓间充质干细胞	信息技术或静脉注射	1米/公斤	48	2015年	2	NCT02166021
37	复发缓解型 MS/继发进展型 MS	血液学和内科医学中心	自体外周血干细胞	静脉	至少 1 M/kg CD34+ 细胞	1000	2015年	娜	NCT02674217
38	复发缓解型/慢性进行性多发性硬化症	德国特里亚斯和普霍尔基金会基金会	自体 VitD3 耐受性单核细胞衍生树突状细胞 (tolDC-VitD3)	结内	5M、10M、15M	16	2017年	1	NCT02903537
39	多发性硬化症	安特卫普大学医院	自体耐受树突状细胞（tolDC）	皮内的	5M、10M、15M	9	2017年	1	NCT02618902
40	原发性和继发性进展型多发性硬化症	阿塔拉生物治疗公司	同种异体 T 细胞 (ATA188)	静脉	没有提到	265	2017年	1/2	NCT03283826
41	慢性进行性多发性硬化症	头脑风暴-细胞疗法	自体 BM MSC (NurOwn)	鞘内	未提及（3 剂）	20	2019年	2	NCT03799718
42	复发缓解型多发性硬化症	朱迪思·皮奇	自体外周血分化成体耐受性树突状细胞	静脉	没有提到	45	2020年	2	NCT04530318
43	复发缓解型多发性硬化症	纤维生物制剂	耐受性成纤维细胞	静脉	100M	5	2020年	1	NCT05080270
44	多发性硬化症	南特大学医院	自体 EBV 特异性细胞毒性 T 细胞淋巴细胞	静脉	没有提到	7	2021年	1	NCT02912897
45	复发缓解型多发性硬化症	乌普萨拉大学	自体造血干细胞	静脉	没有提到	200	2021年	娜	NCT05029206
46	多发性硬化症	希望生物科学干细胞研究基金会	脂肪 MSC (HB-adMSC)	静脉	没有提到	24	2021年	2	NCT05116540
47	进展型多发性硬化症	豪克兰大学医院	自体骨髓间充质干细胞	鞘内	没有提到	18	2021年	1/2	NCT04749667
48	多发性硬化症	ImStem生物技术公司	ESC MSC (IMS001)	静脉	低剂量或高剂量	30	2021年	1	NCT04956744

据报道，免疫疗法取得了一些成功，例如使用针对髓磷脂碱性蛋白、髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白和蛋白脂质蛋白 (PLP) 的自体T细胞，在随机对照试验中导致年复发率降低。绝大多数使用MSC的试验数量较少（n=7-60），这表明静脉或鞘内方法的结果相似。

罕见的神经退行性疾病

一组罕见的ND已归入本节，包括Pelizaeus-Merzbacher病 (PMD)、Batten病和一些酶缺乏症（表4）。PMD是一种X连锁髓鞘形成不足疾病，会导致大脑白质逐渐退化，导致学习、协调和运动技能出现问题。PLP1基因的基因重复和点突变导致少突胶质细胞内质网髓鞘生成异常或运输异常。神经元蜡质脂褐质沉着症 (NCL)，也称为 Batten 病，是一种异质性溶酶体贮积病，其特征是神经变性，具有进行性视力和认知能力下降的共同临床特征。

表4.ClinicalTrials.gov上列出了针对Batten和Pelizaeus-Merzbacher疾病的临床试验。

no	疾病	赞助	细胞类型	路线	细胞剂量	计划参加者	年	阶段	临床试验 ＃
1	巴顿病	干细胞公司	中枢神经系统	皮质下部位和侧脑室立体定向注射	低剂量（700M）、高剂量（1400M）	6	2006年	1	NCT00337636
2	PMD	干细胞公司	中枢神经系统	脑内	300M	4	2009年	1	NCT01005004
3	PMD	干细胞公司	中枢神经系统	脑内	300M	4	2011年	1	NCT01391637
4	Batten/MPS II/NP/PMD/先天性代谢性脑病/	乔安妮·库兹伯格	UCB 来源的少突胶质细胞样细胞 (DUOC-01)	鞘内	50.1-350.1米/公斤	12	2014年	1	NCT02254863
5	板条/NP/高雪氏/	共济会癌症中心	同种异体 BM 和 UCB HSC	静脉	没有提到	135	1995年	2,3	NCT00176904
6	NP/PMD/Tay Sachs/Krabbe/Batten/Sandhorf 病	Talaris 治疗公司	同种异体造血干细胞	静脉	没有提到	30	2011年	1,2	NCT01372228
7	Batten/MPS I 和 IV/NP/Gauchers/Krabbe/岩藻糖苷沉积症	纽约医学院	胎盘来源的 SC 和脐带血	静脉	没有提到	43	2013年	1	NCT01586455

迄今为止，已经有一些基于干细胞的临床试验，细胞来源范围从人类胎儿中枢神经系统衍生的NSC到来自骨髓和围产期组织（包括胎盘、脐带和脐带血）的造血干细胞（HSC）。3项试验使用了直接CNS递送同种异体CNS衍生的NSC，其中一项试验使用了脐带血衍生的少突胶质细胞样细胞。使用人类CNS干细胞治疗NCL是一项涉及纯化的人类NSC群的首次人体临床试验，用于ND (NCT00337636)。结果表明，NCL中的神经细胞移植基本上是安全的，尸检时确定了长期植入的证据，表明NSC在ND中具有治疗作用。
神经干细胞与亨廷顿氏病

亨廷顿病 (HD) 是一种常染色体显性ND，认知、运动和精神能力在2-3年内逐渐下降。HD主要影响中等棘纹状体神经元，使其成为细胞治疗的有吸引力的目标。在检索到的4项试验中，只有1项使用胎儿神经元组织（表5）。在这项具有开创性的法国研究中，人类胎儿移植物在6年的时间里证明了3名参与者的存活率以及运动和认知功能的显着改善，但此后逐渐消失，表明缺乏永久治愈方法。其他3项试验涉及使用MSC，特别是Cellavita-HD，最新的II/III期试验于2020年启动。

no	疾病	赞助	细胞类型	路线	细胞剂量	计划参加者	年	阶段	临床试验 ＃
1	亨廷顿氏病	公共援助 – 巴黎医院	胎儿神经元	脑内	没有提到	54	2002年	2	NCT00190450
2	亨廷顿病	阿齐杜斯·巴西	未成熟牙髓间充质干细胞（NestaCell-HDTM）	静脉	3M/kg 或 6M/kg	6	2017年	1	NCT02728115
3	亨廷顿氏病	阿齐杜斯·巴西	未成熟牙髓间充质干细胞（NestaCell-HDTM）	静脉	9M/kg 或 18M/kg	35	2018年	2	NCT03252535
4	亨廷顿氏病	阿齐杜斯·巴西	未成熟牙髓间充质干细胞（NestaCell-HDTM）	静脉	24米/公斤	35	2020年	2,3	NCT04219241

据Kim等人评论，还有许多其他旨在治疗HD的活跃临床试验，其中干细胞疗法约占 10% (3/28)。干细胞的优势在于，新的神经元可以替代受影响大脑区域中的退化细胞，从而改善疾病状况。通过将细胞改造为过度分泌BDNF、GDNF或其他神经营养因子，或者将干细胞与HD基因修饰疗法相结合，可以进一步提高这种功效。

神经干细胞与黄斑变性

黄斑变性 (MD) 有两种主要形式：Stargardt病 (STGD1) 是儿童和年轻人MD的最常见原因，年龄相关性黄斑变性影响着世界人口的8.7%，而Stargardt病是ABCA4基因突变的结果，并导致逐渐严重的损害的视线。萎缩性年龄相关性MD的关键特征是视网膜色素上皮 (RPE) 和覆盖的感光细胞进行性萎缩，如STGD1，而年龄相关性MD是由于暴露于遗传和环境因素的免疫介导和氧化应激所致。尽管用健康细胞补充退化的 RPE 细胞可以通过支持上层感光细胞的功能和存活而带来益处，但它们目前无法治愈。

列出了22项试验，其中16项涉及神经相关细胞（表6）。其中6项试验使用了来自ESC系MA09的ESC衍生RPE细胞。第一个ESC衍生的RPE 细胞于2011年启动，有12名参与者 (NCT01469832)，其中视网膜下注射200000个ESCs-RPE细胞被发现是安全的，但没有确定益处。另外2项试验（针对STGD1的NCT01345006和针对年龄相关性MD的NCT01344993）证明，在移植后长达37个月内使用相同的hESC-RPE来源，获得了类似的令人放心的安全结果。

在这2项仅对1只眼睛进行治疗的试验中，除了与视力相关的生活质量指标有所改善外，大多数接受治疗的眼睛（17只眼睛中的10只）的最佳矫正视力 (BCVA) 均有所改善。此后，3家公司开发了至少4种不同的ESC衍生的RPE细胞产品（CPCB-RPE1、ASP7316、ASP7317和PF-05206388），目前正在进行针对不同形式MD的I/II期临床试验（表6）。

no	疾病	赞助	细胞类型	路线	细胞剂量	计划参加者	年	阶段	临床试验 ＃
1	斯塔加特病	安斯泰来再生医学研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	视网膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	12	2011年	1/2	NCT01469832
2	斯塔加特病	安斯泰来再生医学研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	视网膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	12	2013年	1/2	NCT02941991
3	AMD	安斯泰来再生医学研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	视网膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	13	2011年	1/2	NCT01344993
4	AMD	安斯泰来再生医学研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	视网膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	11	2013年	1/2	NCT02463344
5	斯塔加特病	安斯泰来再生医学研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	视网膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	13	2011年	1/2	NCT01345006
6	斯塔加特病	安斯泰来再生医学研究所	ESC RPE (MA09-hRPE)	视网膜下	50 000、100 000、150 000 和 200 000	13	2012年	1/2	NCT02445612
7	AMD	干细胞公司	中枢神经系统	视网膜下	200 000/1M	15	2012年	1/2	NCT01632527
8	AMD	Lineage Therapeutics/霍夫曼-拉罗氏	ESC RPE（奥普雷根）	视网膜下	50 000-200 000	24	2015年	1/2	NCT02286089
9	AMD/Stargartd	圣保罗联邦大学	ESC RPE	视网膜下	100 000	15	2015年	1/2	NCT02903576
10	干MD/GA	再生补丁技术有限公司	ESC RPE (CPCB-RPE1)	视网膜下	100 000	16	2016年	1/2	NCT02590692
11	黄斑变性疾病	安斯泰来再生医学研究所	电调 RPE (ASP7316)	视网膜下	没有提到	36	2018年	1/2	NCT03167203
12	AMD	安斯泰来再生医学研究所	电调 RPE (ASP7317)	进入黄斑区	低、中、高细胞剂量	18	2018年	1	NCT03178149
13	AMD	国家眼科研究所	自体 iPSC RPE	视网膜下	没有提到	20	2020年	1/2a	NCT04339764
14	AMD	莫菲尔德眼科医院 NHS 基金会信托	ESC RPE (PF-05206388)	眼	没有提到	10	2021年	1	NCT01691261
15	黄斑变性	北京同仁医院	自体 iPSC RPE	视网膜下	没有提到	10	2022年	1	NCT05445063
16	AMD	白俄罗斯国家科学院生物物理与细胞工程研究所	自体培养视网膜干细胞和祖细胞	视网膜下	没有提到	20	2022年	1/2	NCT05187104
17 号	AMD	杨森研究与开发	脐带组织细胞（CNTO2476）	视网膜下	60K、120K、300K、560K	39	2010年	1/2	NCT01226628
18	遗传算法MD	杨森研究与开发	脐带组织细胞（CNTO2476）	视网膜下	0.3M	21	2015年	2	NCT02659098
19	AMD/Stargartd 病	圣保罗大学	自体骨髓SC	玻璃体内	10M	20	2011年	1/2	NCT01518127
20	视网膜病变/年龄相关性和遗传性黄斑变性	加州大学	自体骨髓SC	玻璃体内	没有提到	15	2012年	1	NCT01736059
21	视网膜病变/年龄相关性和遗传性黄斑变性	MD干细胞	自体骨髓SC	球后、玻璃体内、视网膜下、视内	240 M（球后）、4 M（玻璃体内）、8 M（视网膜下、视内）	500	2016年	na	NCT03011541
22	黄斑变性/RP	骨科与再生医学基金会	UC MSC	四、筋膜下	100M	20	2022年	1	NCT05147701

其中，CPCB-RPE1已被证明是安全的，并且对于患有晚期干龄相关MD的参与者在移植后1年具有良好的耐受性，15名参与者中有4名的BCVA有所改善。在较高剂量的hESC衍生的RPE下，观察到局灶性敏感性降低和色素沉着过度视网膜变薄的情况，这表明存在潜在的危害，并表明应谨慎对待退化早期阶段的干预。

2013年，高桥博士在1名患者中领导了第一个使用自体人iPSC衍生的RPE治疗MD的临床试验。除了黄斑囊样水肿外，该患者没有出现严重的不良事件或排斥反应，BCVA在移植后1年保持稳定(JPRN-UMIN000011929)。

目前还有另外2项针对MD的自体iPSC-RPE试验已注册（2020年的NCT04339764和2022年的NCT05445063）。

大多数用于治疗MD的供体细胞通常是分化的RPE细胞类型。尽管如此，我们发现有6项试验使用自体骨髓干细胞 (BMSC)、人脐带组织来源的细胞和同种异体脐带MSC通过各种途径进行细胞治疗（表6）。尽管第一次试验早在2011年就进行了，但目前还没有使用细胞疗法治疗MD的III期试验，这暗示了开发有效的MD细胞疗法的困难。

讨论

我们发现8项临床试验涉及NSCs，10项涉及神经祖细胞，23项涉及分化神经细胞。

NSCs已显示出治疗ND的潜力，但尚未得到充分利用。

哺乳动物大脑通过神经发生和胶质细胞生成进行修复和再生的能力有限。在可用于治疗的细胞来源中，NSCs比其他细胞来源更具优势，因为它不仅能促进多能分化，替代神经和非神经细胞类型，还能通过分泌营养因子参与调节炎症损伤。另一方面，胎儿组织移植需要多个供体，因为每个供体的干细胞数量少，而且移植存活率低，移植前还需要协调收集、处理和分析工作，因此给后勤工作带来了巨大挑战。

生物工程支架能再现细胞外基质的条件，加强不同类型细胞、移植细胞和宿主细胞、健康组织和损伤组织之间的交换和串联，同时提供细胞支持，这将是向前迈进的一步。

使用先进的低温保存技术可能有助于解决神经外科移植手术日程安排方面的一些后勤问题。当务之急是进一步提高从不同细胞来源精确分化所需细胞的能力，同时将致瘤风险降至最低，并对这些细胞的特征进行标准化，以确定其多重潜能或系限制。

对于通过直接神经移植术进行的细胞疗法，开发微创但高度精确的手术技术也至关重要，而目前更高分辨率的成像技术可实现准确的移植置放和术后观察，因此现在正是时候，同样重要的是，在设计随机安慰剂对照试验的同时，规范疾病评分量表和长期可衡量的结果，以确定治疗的有效性。最后，我们需要推进早期检测和干预，以发挥细胞疗法的最大潜力。

参考资料：范一平等，神经细胞治疗神经退行性疾病的临床试验，干细胞转化医学，2023，szad041， https: //doi.org/10.1093/stcltm/szad041

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