白细胞介素-6在神经干细胞移植在治疗中风中发挥的作用

概述：干细胞移植历来被认为是中风后有效的临床治疗方法。目前的临床策略，包括血栓清除/回收，受到时间窗（组织纤溶酶原激活剂：3-4小时）和不可避免的再灌注损伤的限制。然而，中风后24小时以上，干细胞会缩小梗塞面积，改善神经行为表现，并减少包括白细胞介素在内的炎症因子。

通常，白细胞介素6 (IL-6) 被认为具有促炎作用，因此，临床前研究经常讨论当干细胞减少IL-6的表达时，它有利于神经系统的恢复。然而，一些研究也证明了上调IL-6或用IL-6预处理干细胞对神经系统的益处。本综述旨在探究白细胞介素-6在神经干细胞移植治疗中风中发挥的作用。

脑卒中流行病学和治疗简介

在全球范围内，中风是第二大死亡原因，每年有超过550万人死于该疾病。此外，中风是一项重大的公共卫生负担，每年造成的损失超过7210亿美元；超过50%的幸存者严重残疾，包括认知功能、语言能力和运动功能丧失。中风涉及由于梗塞（缺血性中风）或血管破裂（出血性中风）导致的脑血流（CBF）中断。缺血性中风是两者中更为常见的，占中风的85%，死亡率为25%，而出血性中风占中风的15%，死亡率更高 (50%) 。

中风可发生在任何脑血管中，最常见受影响的动脉是大脑中动脉、颈内动脉和颈外动脉。中风后，大脑会经历病理级联反应，导致细胞死亡和神经功能障碍。具体来说，中风会导致免疫反应激活并导致神经炎症、血脑屏障（BBB）破坏、代谢失调、氧化应激，并最终导致不可逆的神经细胞死亡。虽然以中风为特征的梗阻或出血是一种急性事件，但随之而来的神经系统变化是慢性的，并导致神经功能丧失。并非所有中风都有已知的病因，但已确定合并症和危险因素，包括年龄、高血压、肥胖、缺乏身体活动和糖尿病。

尽管中风很常见，但可用的治疗选择很少。

目前，唯一获得FDA批准的治疗方法是组织纤溶酶原激活剂 (tPA)，这是一种用于破坏血栓和恢复CBF的溶栓剂。tPA在打破引起缺血的阻塞方面具有临床效用，但对继发于中风并增加出血性转化风险的神经病理学几乎没有帮助。此外，只有10%的患者符合tPA资格，并且必须在中风发生后约4小时内进行治疗。tPA的使用有限凸显了对具有更宽治疗窗口的新型治疗方法的需求。

血栓切除术（通过手术切除血栓）是另一种尝试恢复CBF的治疗选择。然而，血栓切除术的治疗窗口也很窄，并且由于其侵入性而与发病率增加相关。

研究人员最初着眼于高压氧疗法（HBOT），它利用高压和增加的氧饱和度来诱导神经可塑性。与中风相关的缺血会导致缺氧，这就提出了额外的氧气是否可以减轻损伤的问题。虽然HBOT在一些研究中显示出减少慢性中风病理的希望，但其他研究则认为它没有任何益处，甚至可能有害，这强调了治疗方法仍然缺乏。

最近，人们对针对中风许多慢性影响背后的神经炎症产生了兴趣。神经炎症最初是作为防止损伤扩散的保护机制而发生的，然而，如果持续存在，就会变成病理性的，并加剧继发性细胞死亡和兴奋性毒性。通过针对神经炎症，临床医生和研究人员希望延长治疗窗口并减少慢性神经毒性和神经变性。实现这一目标的一种方法可能是干细胞，因为它们具有更长的治疗窗口，并且可以同时减少神经病理学并促进神经再生。

Interleukin-6作为中风炎症介质

缺血性中风后继发性细胞死亡的主要机制是炎症。在这方面，IL-6是这种病理生理学的独特介质，因为它在中枢神经系统中局部产生，并且具有调节炎症的双重信号通路（图1）。

该图说明了白细胞介素-6信号在中风病理生理学中的双重作用。IL-6的早期信号传导有利于中风后碎片的清理，但长时间的促炎性IL-6信号传导则可能有害。相反，晚期修复性IL-6信号则有助于恢复神经功能。来自局部受伤脑组织的信号可能会影响干细胞增强促炎或抗炎信号，这取决于在病理生理过程的早期或晚期。干细胞在调节这种信号传导方面的多种潜力也得到了证实。

神经干细胞的应用和益处

神经干细胞（NSC）可以分化成多种神经细胞类型，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在中风治疗中，伦理挑战使神经干细胞的使用变得复杂，因为它们必须从流产的胎儿或难以到达的大脑部分获得，例如侧脑室的室下区和海马齿状回。最近的工作重点是从身体其他更容易接近的部位提取神经干细胞。一种方法是将胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSC）转化为NSC。

人类星形胶质细胞也已被重新编程并转化为神经干细胞，而无需经过iPSC等多能状态，这最大限度地减少了畸胎瘤形成以及其他潜在并发症的风险。

目前还没有批准关于干细胞治疗中风的疗法，但对该主题的研究显示出潜力。例如，与仅进行再灌注治疗的MCAO模型相比，大脑中动脉闭塞 (MCAO) 的小鼠中风模型在进行再灌注和人类神经干细胞移植治疗后，显示梗塞体积显着减少，行为结果得到改善。

同样，即使在闭塞后24小时施用，源自人类诱导多能干细胞的神经干细胞也能显着减少MCAO小鼠的神经功能缺损，这提供了比当前护理标准更宽的治疗窗口。当tPA在其治疗窗之外对MCAO小鼠模型进行给药时，随后给予人类神经干细胞会减少缺血再灌注损伤的影响，这表明与其他中风疗法具有协同作用。神经干细胞的其他好处包括它们能够减少缺血引起的炎症和诱导血管生成。这些发现都表明神经干细胞疗法的前景极其光明。

干细胞移植治疗中风的机制

神经干细胞在缺血性中风后通过多种机制发挥神经保护和治疗作用。中风后，内源性神经干细胞和相关血管生成增加，旨在恢复脑血流量。中风后人为地外源性施用神经干细胞会增加梗死周围区域血管生成的水平。这种血管生成通过内皮细胞释放的因子增强神经发生，从而促进神经干细胞的自我更新和内源性产生。

神经干细胞治疗中风的作用也是通过损伤部位神经发生的增强来介导的。将人类神经干细胞植入大鼠体内可诱导内源性神经干细胞分化为神经元，这也与功能恢复有关。植入的干细胞的直接分化也是可能的。静脉注射的人神经干细胞迁移到损伤部位并分化为神经元和星形胶质细胞。神经干细胞的许多治疗作用是由次级效应介导的，例如减轻炎症和直接分化。

神经干细胞的另一个治疗潜力涉及线粒体恢复。缺血性损伤的标志之一是线粒体功能障碍，导致ATP减少、细胞内Ca²⁺增加以及活性氧的产生。干细胞将线粒体转移到功能受损的细胞的能力已在多种干细胞类型和病理中得到证实。移植的间充质干细胞诱导线粒体转移至受损的脑微血管，导致线粒体功能部分恢复，并改善梗塞体积和功能恢复。

移植的神经干细胞可减轻星形胶质细胞和小胶质细胞激活引发的炎症。移植后，炎症细胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6的基因下调，表明炎症水平较低。总体而言，免疫反应的减弱减少了中风后的神经胶质疤痕和继发性损伤。

虽然所有这些上述作用都是集中在损伤部位，但干细胞植入后的免疫调节也在外周受到调节。在次级淋巴器官内，神经干细胞移植后树突状细胞抗原呈递和T细胞增殖受到抑制。脾脏也是缺血性中风后外周炎症信号传导的主要部位，已发现它可以吸引移植的神经干细胞。虽然脾脏和周围炎症的作用尚未完全了解，但与针对大脑的治疗相比，潜在的治疗方法可能侵入性较小。

干细胞中IL-6信号转导简介

基于细胞的疗法可能对于在中风恢复中诱导理想的IL-6信号传导至关重要。当用人胚胎干细胞源性和脐带 MSC治疗时，缺血性中风动物模型显示IL-6mRNA减少，与神经发生、血管生成增加和细胞凋亡减少有关。

干细胞和白细胞介素6：在治疗缺血性中风中的作用

下面的文字以及中展示了对相关临床前文献的全面回顾表格1。

共同的主题是干细胞减少梗塞体积、改善神经行为表现和减少促炎细胞因子（例如IL-6）的能力，但增加干细胞上IL-6或IL-6预处理的浓度也被证明可以增加干细胞的数量表现和神经系统结果。这很大程度上取决于中风后移植的时间。

本表概述了以细胞为基础的临床前试验，这些试验发现了对IL-6表达的调节作用，并将其作为促进缺血性中风恢复的一种机制。

结论

文献中有充分记载，在临床前研究中，干细胞移植可改善中风模型后的神经恢复。与中风发作后3-4小时内的组织纤溶酶原激活剂 (tPA) 相比，干细胞可在中风后长达24小时内施用，这是有希望的好处。此外，中风的许多有害影响都是继发于再灌注损伤的，而干细胞可以独特地治疗tPA和血栓切除术无法治疗的情况。也许未来的疗法将包括伴随的tPA和干细胞移植。

本次综述特别感兴趣的是干细胞和白细胞介素6之间的相互影响，有时会因临床前试验的移植时间而有所不同。IL-6是一种讽刺性细胞因子；通常被认为是促炎症的，但有时也被认为是促生存的，这种差异主要归因于时间。

参考资料：Lockard GM, Alayli A, Monsour M, Gordon J, Schimmel S, Elsayed B, Borlongan CV. Probing Interleukin-6 in Stroke Pathology and Neural Stem Cell Transplantation. Int J Mol Sci. 2022 Dec 7;23(24):15453. doi: 10.3390/ijms232415453. PMID: 36555094; PMCID: PMC9779061.

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