神经干细胞再激活机制成为治疗神经系统疾病的新方法

静止的神经干细胞在受到一定条件的刺激下可以被再激活，重新进入细胞分裂周期，产生新的神经元，为神经干细胞移植治疗神经系统疾病的细胞治疗带来前景。

神经干细胞（neural stem bells，NSCs）对神经系统的发育、再生和修复至关重要。成年哺乳类动物的大脑中，大部分处于静止状态的神经干细胞在受到外部刺激以及内在的信号分子、转录因子等多种因素之间的协调作用时，可以被再激活，从而退出G0期重新进入细胞分裂周期，产生新的神经元，神经干细胞再激活机制为神经系统疾病的细胞治疗带来前景。

文中就近年来关于神经干细胞再激活的外部刺激、内在调控因素以及对神经系统疾病的修复治疗等方面的研究进展进行综述。

成人神经干细胞再激活的外部因素

Cattaneo等证明了神经生长因子（NGF）在神经系统中对神经干细胞增殖的影响。研究发现，神经干细胞暴露于纤维母细胞生长因子-2后给予NGF治疗，通过激活与NGF特异结合的酪氨酸激酶（TrkA）受体，促进巢蛋白表达增加。NGF通过ERK1/2磷酸化促进神经干细胞增殖。这些受体的表达模式和NGF的浓度共同决定对神经干细胞的影响。

Zhang等证明低浓度的NGF对神经干细胞的增殖更有效，并且NGF可调节神经干细胞向成年神经表型分化。脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养素家族的另一个成员，对神经系统的发育，包括增殖、迁移、分化、存活、 凋亡和突触可塑性起着重要作用。

研究表明，BDNF对BrdU标记培养的神经干细胞增殖具有剂量依赖性，同时BDNF可增强神经干细胞向少突胶质细胞和神经元分化的趋势，并上调Wnt/β-连环蛋白（β-batenin）分子在神经干细胞中的表达。由此推测，BDNF可能通过激活Wnt1/β-batenin信号通路，在体外促进神经干细胞的增殖以及向神经元和少突胶质细胞分化。

成年神经干细胞再激活的内在调控因素

信号分子在成人神经干细胞再激活中的作用

成人神经发生的早期和晚期都受多种信号分子的调控， 如纺锤体基质蛋白、连接蛋白（CX）26作为NSCs重新激活的关键内在调节因子，均可防止NSCs在后期重新进入静止状态；纹状蛋白相互作用的磷酸酶和激酶（STRIPAK）蛋白和热休克蛋白（HSP）83/90与胰岛素受体（InR）相互作用，可促进NSCs的重新激活；糖皮质激素是NSCs增殖的重要调节因子。

转录因子在成人神经干细胞再激活中的作用

转录因子是调控成人神经干细胞增殖、分化或存活的关键机制， 转录因子缺失可导致NSCs池衰竭。假激酶（Trbl）是静止的NSCs特异性表达最显著的蛋白编码基因之一；E3连接酶CRL4Mahj在NSCs重新激活过程中起必不可少的作用；grl-5和grl-7是miR-235促进静止NSCs重新激活的靶点；孤核受体tailless样蛋白（Tlx）促进了NSCs从静止状态向激活状态的转换；蛋白转录因子（REST）在神经再生小室中的功能是双向的，同时又是保护成人神经干细胞池所必须的。

成人神经干细胞再激活修复治疗神经系统疾病

中枢神经系统损伤可能导致神经元和神经胶质细胞的丧失，以及脱髓鞘改变，如多发性硬化（MS）、缺血性脑卒中、帕金森病等损伤常与持续性功能丧失有关，因为中枢神经 系统的再生潜力和重建神经结构的能力有限。成年NSCs存在于大脑的一些离散再生小室中。这一发现为从成年NSCs中诱导内源性神经元和胶质细胞的生成开辟了新前景。 

神经干细胞移植治疗多发性硬化症

多发性硬化症(Multiple sclerosis，MS)是一种中枢神经系统的自身免疫疾病，临床病理症状体现为T细胞浸润至中枢神经系统内引起炎症反应，并伴随髓鞘，轴突的破坏与脱落。目前该疾病的发病机理仍未被阐述清楚，仍无有效对症的治疗方案能够完全治愈该病。

近几年神经干细胞移植技术的发展，为多发性硬化症的治疗提供了新策略。

2016年，中国科学院大学进行了一项诱导性多能干细胞来源的神经干细胞移植治疗多发性硬化症的临床试验[1]。

中国科学院大学发现，诱导多能干细胞体外诱导分化形成的神经干细胞在移植后可以显著地减少EAE小鼠中枢神经系统内的T细胞浸润和白质损伤。同时，移植诱导多能干细胞体外诱导分化形成的神经干细胞的EAE小鼠的临床评分有了明显下降，运动功能得到了较好的恢复。综上结果表明，诱导多能干细胞体外诱导分化形成的神经干细胞可以有效地治疗多发性硬化症疾病。本研究提供了支持应用诱导多能干细胞分化的神经干细胞移植治疗多发性硬化症可行性的重要的前期临床实验证据。

神经干细胞移植治疗缺血性脑卒中

缺血性脑卒中的发生是由于大脑供血的血管阻塞，导致病变内神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞坏死而引起。脑损伤对内源性神经发生的影响：

首先是增加细胞繁殖和吸引新的神经元进入损伤区域，与神经炎症信号通路相协调，产生新的神经元；

其次，成年NSCs也有助于少突胶质细胞的生长，新的神经元和少突胶质细胞的生长可通过整合重新连接受损的神经元回路。

2021年，杜兰大学医学院药理学系在《国际分子科学杂志》上发表了一篇《神经干细胞治疗早期缺血性中风》的文章，文章表明神经干细胞（NSC）具有多效性，对高度复杂的早期中风病理生理学有益[2]。

移植的神经干细胞可以分化为大脑中的功能性神经元，并且还表现出旁观者（伴侣）效应，包括递送神经营养因子，这可以减轻有毒微环境并保护濒临灭绝的宿主细胞。临床前研究表明，移植的神经干细胞通过多种机制改善中风结果，例如保护血脑屏障（BBB)、减少脑血管炎症、增加神经发生和血管生成以及增强神经功能（图1：神经干细胞输送示意图说明了神经干细胞移植治疗缺血性中风的多种治疗机制）。

神经干细胞可以分化为中风大脑中的功能性神经元，并具有多效性旁观者效应。这些旁观者效应包括血脑屏障（BBB）破坏的减弱、血管生成的增加以及缺血性中风后免疫反应的调节。

神经干细胞移植治疗帕金森病

帕金森病是由中脑黑质致密部多巴胺神经元变性引起的疾病。通过内源性修复产生 新的多巴胺神经元可能是改善帕金森病症状的有效治疗方法，但目前多巴胺神经元发生的程度还远不能达到治疗水平。因此，神经干细胞移植成为较有吸引力的治疗选择，神经干细胞能够自我更新并分化成所有的神经系细胞，可以替代缺失的多巴胺神经元，逆转帕金森病的退行性病理过程。

体外实验表明，将NSCs与内皮细胞结合，创造一种神经血管微环境，模拟NSCs移植的人脑体内微环境，通过对靶部位细胞和非细胞成分微环境的识别，可以诱导神经干细胞向多巴胺神经元分化，一旦从移植的神经干细胞中获得多巴胺神经元，并整合到已有的黑质纹状体多巴胺系统中进行神经传递，帕金森病症状将有望得到缓解。 

此外，在2018年，《中国实用神经疾病杂志》发表了一篇《神经干细胞移植治疗帕金森病的效果观察》的文章[3]。

目的：探讨神经干细胞移植术治疗帕金森病的临床效果。

方法：选择2014-05—2015-05驻马店市中心医院收治的帕金森病患者27例，均采用神经干细胞移植手术治疗。分别记录患者治疗前、治疗后12个月的统一帕金森病评分量表(U P-DRS)评分，并观察患者随访12个月的治疗效果。

结果：治疗后12个月，患者UPDRS量表中的行为和心理评分、日常生活质量评分、运动功能评分、并发症评分均明显低于治疗前(P<0.05)，且治疗后12个月UPDRS量表总评分也低于治疗前(P<0.05)。27例患者平均随访12个月，治疗总有效率为81.48％。

结论：神经干细胞移植手术治疗帕金森病疗效确切，可明显改善患者UPDRS评分，提升生活质量，值得推广。

展望

在成体内源性神经干细胞的再生潜能以及再生机制研究方面取得了巨大进展，产生了治疗的多种神经干细胞类型，并改善了利用外源神经干细胞进行细胞治疗的方法。目前的研究集中在调控促进成人神经干细胞再生的信号通路、信号分子以及转录因子等方面，以充分利用它们的再生能力。

虽然，神经干细胞的再激活为神经系统障碍性疾病的细胞治疗带来前所未有的前景，但仍然面临一系列的问题：例如，神经干细胞是如何控制新产生的神经元或神经胶质细胞的功能，神经干细胞对神经元整合的动态研究以及新神经元对邻近神经元神经环路和行为的影响等，将是临床应用中需要解决的关键问题。

未来，神经干细胞再生领域需要基础研究人员、病理学家和临床医生等多学科的专业知识指导各类神经疾病的转化治疗。随着这一领域的快速发展，期待成人神经干细胞的再激活进行临床治疗可能不会太久。

参考资料：

[1]:张超. 利用诱导性多能干细胞来源的神经干细胞移植治疗多发性硬化症[D]. 中国科学院大学,2016.

[2]:Hamblin MH, Lee JP. Neural Stem Cells for Early Ischemic Stroke. Int J Mol Sci. 2021 Jul 19;22(14):7703. doi: 10.3390/ijms22147703. PMID: 34299322; PMCID: PMC8306669.

[3]:康霞. 神经干细胞移植治疗帕金森病的效果观察[J]. 中国实用神经疾病杂志,2018,21(11):1233-1237. DOI:10.12083/SYSJ.2018.11.299.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。