神经干细胞移植在神经系统疾病中的治疗作用

内源性修复失效是神经系统疾病的主要特征，无法恢复受损组织并导致功能障碍。目前，神经系统疾病的治疗方案范围有限，虽有经批准的药物用于治疗神经系统疾病，但疗效仍不理想。

近年来，不同的研究发现，神经干细胞（NSCs）在治疗神经系统疾病方面取得了令人振奋的成就。神经干细胞具有自我更新和分化的潜能，在替代内源性细胞治疗神经系统疾病方面具有广阔的前景，拓宽了细胞治疗的新途径。有鉴于此，我们全面探讨了神经干细胞移植在神经系统疾病中的应用和价值。

简介

神经系统疾病，包括阿尔茨海默病 (AD)、帕金森病 (PD)、肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 和亨廷顿病 (HD)，是影响全世界数百万人的严重致残和致命疾病。

神经系统疾病的病理机制主要是由于神经元结构或功能进行性丧失，导致不同程度的瘫痪、认知、感觉和运动功能障碍，甚至永久性残疾。重要的是，神经系统疾病的组织修复和再生能力是有限的，并且没有根治方法可以阻止或逆转其发展。

临床上使用药物来缓解或控制患者的症状，但药物治疗的效果有限，仍不能达到理想的效果。重要的是，药物不能修复受损的神经并重建神经网络。此外，由于药物开发过程复杂且昂贵，这些疾病的临床治疗受到限制。因此，迫切需要探索有效的治疗方法。

近年来，随着对神经损伤修复的不断探索，细胞移植/细胞治疗进入了人们的视野，在神经系统疾病中得到了广泛的应用，拓宽了新的治疗策略。细胞疗法在神经系统疾病中的治疗价值在于模仿神经系统细胞修复和发育的正常过程，从而消除致病原因，改善功能障碍，修复受损组织。

神经干细胞在中枢神经系统的发育中发挥着重要作用。神经干细胞在治疗神经系统疾病中的功能包括促进神经再生、细胞分化、分泌神经营养因子、神经保护和免疫调节，以及产生修复组织损伤和改善功能的药理特性。重要的是，神经干细胞疗法可以替代内源性缺失细胞来重建神经网络的功能。

神经干细胞移植可以通过在神经损伤部位分化为神经元来替代受损或缺失的神经元，产生保护性神经元并维持神经元数量，这为神经系统疾病的治疗提供了另一种有吸引力的治疗策略。

目前，不同的研究已经证实了神经干细胞在神经系统疾病中的治疗作用和应用价值，并取得了很大进展。它揭示了神经干细胞可用于治疗神经系统疾病的事实。

神经干细胞及其在神经再生修复中的生物学特性

NSCs作为一种自我更新的多能细胞，可以产生建立中枢神经系统所需的各种类型的细胞。NSCs通过多个过程产生新神经元和神经胶质细胞的可塑性，并在胚胎发育和成体神经发生中发挥重要作用。

近年来，NSCs移植在组织损伤修复、神经再生等方面的应用获得了广泛的认可和应用价值。将神经干细胞移植到受损的脊髓中可以通过替换丢失的神经元或少突胶质细胞来增加再生的可能性。

除了NSCs的分化和自我更新特性外，NSCs在神经损伤修复和再生中发挥多种功能特性，包括免疫调节（免疫细胞与NSCs/神经祖细胞及其后代之间的相互作用似乎决定了神经损伤修复和再生的有效性）它还决定移植神经干细胞的命运和功能整合、神经营养因子(如GDNF和BDNF)的分泌、抗炎调节、血管生成、轴突再生和髓磷脂形成以及神经胶质疤痕形成的抑制 (表1)。

此外，在周围神经系统疾病中，植入的NSCs可以分化为雪旺细胞(SCs)并维持富含生长因子的微环境，从而促进神经再生。鉴于这些特点，NSCs在神经系统疾病中的应用价值具有广阔的前景。

神经干细胞的来源

NSC主要来源于内源性NSC（人胚胎干细胞和人胎脑NSC/祖细胞）、诱导多能干细胞（iPSC）和直接重编程。这些为NSCs的起源及其在组织修复和再生领域的发展提供了坚实的基础。

神经干细胞与神经系统疾病

神经系统疾病包括PD、AD、HD和ALS。这些疾病的特点是特定神经元亚群的丧失，导致感觉、认知和运动神经元逐渐丧失和瘫痪。这种疾病影响着全世界数以千万计的人。

随着世界人口老龄化，此类疾病的发病率持续上升，给患者带来巨大的精神、身体和经济负担。尽管人们对这些疾病的发病机制的了解日益加深，但仍然缺乏有效可行的治疗方法。临床上使用一些药物来减缓这些疾病的进展，但长期使用药物会带来依赖性、副作用和短期获益，因此不可能替代和恢复丢失的神经元并重建神经功能网络。

因此，随着研究人员的不断研究和探索，细胞治疗的策略被提出。人们将功能活性细胞移植到神经损伤部位以起到治疗作用。细胞疗法通过生成特定的神经元来维持和替换丢失的宿主神经元，在受影响区域周围建立辅助连接神经网络，并创造一个支持宿主神经元生存的新环境来治疗神经系统疾病。NSCs作为一种特殊的干细胞，在神经再生领域得到了广泛的研究，它通过不同的机制发挥着有益的作用，如产生神经营养因子、减少神经炎症、神经保护和免疫调节等。

此外，NSCs必须正确迁移到受损的神经系统并整合到宿主神经元回路中，以重建疾病中丢失的神经网络并增强神经可塑性。尽管NSCs在神经系统疾病中的应用还处于初步探索阶段，但它是一种可行的新治疗策略（表2）。

01神经干细胞和帕金森病

帕金森病（PD）是一种常见的神经退行性疾病，其特征是纹状体多巴胺低表达和黑质致密部多巴胺能神经元变性，导致各种运动和非运动症状。抑制或替换变性神经元一直被认为是一种有效且标准化的治疗方法。尽管目前有多种治疗方法用于治疗PD，如左旋多巴治疗、深部脑刺激手术和康复治疗，但这些治疗已被确定为当前的治疗策略。这些方法虽然具有一定的治疗作用，但不能预防多巴胺耗竭引起的功能缺陷和紊乱。

幸运的是，细胞疗法可能是退行性/退行性神经元真正恢复的关键。PD的细胞疗法始于1979年，通过移植胎鼠体内含有多巴胺的神经元来改善PD大鼠的运动异常。结果发现移植的细胞存活且轴突生长良好。

PD患者的室管膜下区、颗粒下区和嗅球的神经前体细胞/NSCs数量在死亡后有所减少，提示PD患者神经前体细胞/NSCs的产生受损，这是多巴胺能的结果神经丧失。这表明NSC/神经祖细胞与PD之间存在密切关系。

因此，神经干细胞移植可能成为治疗PD的一种新的神经功能恢复策略。神经干细胞移植可以融入中枢神经系统周围环境，建立适当的微环境，增强多巴胺能神经传递。神经干细胞可以通过识别微环境中靶标的细胞和非细胞区域来分化为多巴胺能细胞。通过将分化的多巴胺能神经元整合到现有的黑质纹状体多巴胺能通路中，可以缓解PD的症状。

• 神经干细胞移植治疗帕金森病的临床应用潜力

02神经干细胞和阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）可以说是我们这个时代严重的社会、经济和医疗危机。AD发病机制的核心在于以下几个方面。

• Tau是神经元中的一种微管相关蛋白，对于结构支持和轴突运输非常重要。它被过度磷酸化，导致微管塌陷并聚集成神经纤维缠结。
• 其次，β-淀粉样蛋白（A-β）碎片在细胞外积累和积累。而活化的小胶质细胞与β-淀粉样蛋白聚集和淀粉样蛋白斑形成密切相关。
• 第三，大量神经元和突触的丧失是AD早期认知能力下降最密切相关的因素。AD的特点是进行性神经变性，主要是神经元变性/变性和突触丧失。

因此，逆转和改善神经元变性和轴突丢失对于AD的治疗非常重要。随着细胞疗法的出现，它不仅可以阻止疾病的发展，还可以逆转症状，在AD的应用中取得了一些成果。

AD进展过程中淀粉样前体蛋白的病理变化可能会阻碍神经干细胞的神经元分化，而减少淀粉样前体蛋白则可促进神经干细胞的神经元分化并迁移分化为海马和皮质神经元。这也意味着神经干细胞在AD过程中发挥着重要作用。神经干细胞移植通过分化神经元、替代和改善丢失的神经元，在AD的应用中发挥着重要的治疗作用。神经干细胞可以通过补偿机制增强AD的神经元连接和代谢活动，从而挽救AD的认知。

神经干细胞移植改善AD症状的机制可能是通过上调β-淀粉样蛋白酶、胰岛素降解酶和脑啡肽酶的表达来减少β-淀粉样蛋白的积累。神经干细胞和骨髓MSCs的移植减少了AD小鼠海马中β-淀粉样蛋白斑的数量，并增加了M2小胶质细胞的极化，表明干细胞移植具有抗炎作用。这些研究强调了神经干细胞在治疗AD方面的潜在益处。

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03神经干细胞和渐冻症

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种以运动神经元持续性变性为特征的致命性疾病，通过影响运动皮层、脑干和脊髓的运动神经元而导致瘫痪和死亡。目前，一些研究提出了ALS诱导的运动神经元死亡的几种病理机制，包括谷氨酸诱导的兴奋性毒性、细胞骨架异常、蛋白质聚集、氧化应激、线粒体功能障碍和细胞外SOD1毒性。这种毁灭性的疾病没有有效的治疗方法。

随着对ALS治疗的探索，研究人员移植了不同类型的功能细胞来替代丢失和退化的神经元，产生了治疗效果。鉴于神经干细胞可以分化为神经元的独特特性，在ALS的治疗应用中取得了令人兴奋的结果。移植到ALS动物体内的NSC可以优先定植于运动皮层、海马和脊髓。它们的分化特征是巢蛋白、MAP2、GFAP、O4和CD68阳性细胞的表达降低，以及与肿瘤坏死因子相关的NSC的分化和存活增加。

神经干细胞移植可以减缓ALS症状的发生和进展，延长生存时间。这种有益作用似乎是通过产生营养因子、保护神经肌肉功能、减少星形胶质细胞增殖、改善炎症和增强突触可塑性来实现的。

04神经干细胞和亨廷顿病

亨廷顿病 (HD) 是一种由亨廷顿蛋白 (HTT) 基因CAG扩增引起的神经退行性疾病。该疾病的特点是纹状体和皮质的神经元变性，导致功能变性和障碍，包括认知障碍和运动障碍。随着疾病的发展，神经元的丧失会更广泛地影响大脑的许多区域。自从发现HTT基因以来，预防或减缓HD进展的治疗策略的开发并没有取得重大进展，也没有有效的治疗方法。随着干细胞的生物挖掘及其在神经退行性疾病中的应用，一些新的、令人兴奋的结果已经出现。

随着神经干细胞的生物挖掘及其在神经退行性疾病中的应用，一些新的、令人兴奋的结果已经出现。神经干细胞的独特特性为HD的应用和治疗提供了基础。神经干细胞移植治疗亨廷顿病的基础是替代或防止细胞损失。随着神经干细胞的生物挖掘及其在神经疾病中的应用，一些新的、令人兴奋的结果已经出现。神经干细胞的独特特性为HD的应用和治疗提供了基础。

神经干细胞移植在亨廷顿病治疗中的作用主要是通过分化为神经元表型、增强神经元可塑性和细胞替代。

神经干细胞在神经系统疾病中的临床应用

近年来，细胞替代疗法的出现，为神经系统疾病的治疗开辟了光明的前景。神经干细胞独特的生物学特性及其在神经系统疾病治疗中的巨大潜力受到了众多研究者的青睐。前面提到，在不同的基础研究领域，神经干细胞移植对神经系统疾病具有治疗作用，可以逆转和改善疾病进展和修复功能。鉴于基础研究的实质性成果，研究人员已从基础研究上升到临床试验的探索阶段，进一步探索神经干细胞在临床试验中的有效性、安全性和可行性。

虽然神经干细胞在神经系统疾病临床试验中的报道有限，但一些临床试验报道了神经干细胞在神经系统疾病治疗中的潜在价值，并取得了一些令人鼓舞的结果。在一项1期临床试验中，12名ALS患者接受了椎管内注射NSC。随访30个月后，这些患者接受了MRI评估、标准临床评估和定期功能评估，包括ALSFRS-R、坐位用力肺活量、握力评估、手测力计、电阻抗肌电图和膀胱超声。结果显示了良好的耐受性以及细胞移植的可行性和安全性，延缓了疾病的进展。

另一项临床试验发现，胎儿神经干细胞被移植到6名ALS患者的脊髓中。主要成果指标是短期和长期安全。死亡率和任何原因的严重不良反应，而次要结果指标是ALS-FRS-R量表和用力肺活量 (FVC) 测量。移植后18个月的随访期间未发现疾病进展增加。两名患者的ALS-FRS-R量表（从1到2）显示步行能力短暂改善。一名患者的胫骨前肌MRC评分改善了7个月。两名患者拒绝接受PEG和有创呼吸机，术后8个月因呼吸衰竭死亡，证实死亡与病情进展有关。这表明神经干细胞移植是一种安全的细胞治疗方法。

一项临床试验报告了神经干细胞移植对PD患者的效果。将人神经祖细胞/未分化的神经干细胞移植到8名中度PD患者的背壳核中。术前及术后1年、2年、4年对患者进行神经病学、神经心理学和脑影像学评估。证明细胞移植是安全的，移植过程中没有出现免疫反应，也没有不良反应。患者的神经心理学评分并未受到移植的影响。除一名患者外，其余患者的运动功能均有不同程度的改善，其中五名患者对左旋多巴的反应显示出更好的疗效。PET成像显示细胞移植后中脑多巴胺能活性有增加的趋势。

其他临床试验报告称，神经干细胞被移植到21名PD患者的纹状体中。采用统一帕金森病评定量表（UPDRS）、Hoehn-Yahr、PDQ-39和Schwab-England评分来评估帕金森患者的神经功能。从四个方面评估移植可能产生的副作用：

a）肿瘤形成，

b）免疫排斥和免疫抑制剂的使用，

c）移植并发症和

d）与分娩相关的副作用。所有PD患者的症状均明显改善，且未出现明显的移植后致瘤、免疫排斥和并发症等副作用（表3）。

结论

鉴于神经干细胞的分化潜力及其在神经损伤再生和修复方面的独特特性，神经干细胞在神经系统疾病的治疗中具有巨大的潜力。神经干细胞移植在神经系统疾病的治疗方面取得了巨大进展，揭示了它们可以成为神经系统疾病的候选细胞替代疗法。

然而，神经干细胞尚未做好临床移植的准备。尽管一些临床试验报道神经干细胞在治疗神经系统疾病患者方面是可行且安全的，但其广泛应用仍受到很大阻碍，需要更直接的证据来支持。虽然目前需要解决的问题还有很多，但并不会阻碍研究者探索的步伐，最终这些问题都会得到很好的解决。总之，神经干细胞是一种很有前景的治疗神经系统疾病的细胞移植疗法。

参考资料：Yang L, Liu S-C, Liu Y-Y, Zhu F-Q, Xiong M-J, Hu D-X and Zhang W-J (2024) Therapeutic role of neural stem cells in neurological diseases. Front. Bioeng. Biotechnol. 12:1329712. doi: 10.3389/fbioe.2024.1329712

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