什么是神经干细胞？（2024）

神经干细胞( NSC ) 是具有自我更新能力的多能细胞，在胚胎发育过程中，它们首先产生放射状胶质祖细胞，这些祖细胞会生成所有动物神经系统的神经元和神经胶质细胞。

一些神经祖干细胞会持续存在于成年脊椎动物大脑中高度受限的区域中，并在整个生命过程中持续产生神经元。中枢神经系统大小的差异是物种之间最重要的区别之一，因此，调节神经干细胞区室大小的基因突变是脊椎动物进化的最重要驱动因素之一。

干细胞的特点是能够分化成多种细胞类型。它们会对称或不对称地分裂成两个子细胞。在对称细胞分裂中，两个子细胞也是干细胞。在非对称分裂中，干细胞会产生一个干细胞和一个特化细胞。NSC 主要分化成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。

神经干细胞的来源

体内来源

成人神经干细胞主要来自中枢神经系统，其中侧脑室和海马的龛位提供了最丰富的多潜能细胞（图1（a）。这些龛位是神经干细胞栖息的区域，神经干细胞在这里保持着无限自我更新和多潜能的特性。扩增和生成NSC株系的能力使得研究和开发基于细胞的神经疾病疗法成为可能。

(a) 该图显示了中枢神经系统内神经干细胞 (NSC) 所在的部位。
(b) 从侧脑室和海马收获的 NSC 被培养为神经球，并且能够增殖并分化为少突胶质细胞、神经元和星形胶质细胞。

体外来源

20世纪90年代初，人们首次从小鼠纹状体中分离出成年 NSC 。它们在体外培养时能够形成多能神经球。神经球可以产生自我更新和增殖的特化细胞。这些神经球可以分化形成特定的神经元、神经胶质细胞和少突胶质细胞。在之前的研究中，培养的神经球已被移植到免疫缺陷新生小鼠的大脑中，并显示出植入、增殖和神经分化。

神经干细胞的特性

1、自我更新能力：神经干细胞能够通过对称分裂和不对称分裂两种方式进行增殖，从而保持其数量稳定并维持干细胞库。对称分裂产生两个相同的干细胞，而不对称分裂则产生一个继续作为干细胞的子细胞和一个走向分化的子细胞。

2、多向分化潜能：神经干细胞具有分化为多种神经细胞类型的能力，包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。这种多能性使它们在神经系统的发育、修复和再生中发挥关键作用

3、迁移性：神经干细胞具有迁移能力，能够到达损伤或疾病部位，并在那里分化成新的神经细胞，从而参与修复过程。

4、免疫原性低：神经干细胞在移植后免疫排斥反应较轻，这使得它们成为理想的移植材料，用于治疗神经系统疾病

5、微环境依赖性：神经干细胞的干性和分化受到微环境中的多种信号调控，包括细胞因子、生长因子和细胞间相互作用等。

6、低免疫原性和无致瘤性：由于其低免疫原性和无致瘤性，神经干细胞被认为是治疗神经系统疾病的理想细胞供体。

7、分化调控机制：神经干细胞的分化受到内源性基因（如Tlx、Sox2、Hes、Bmi-1）和外源性信号（如Shh信号通路）的共同调控，这些因素决定了神经干细胞的命运。

8、在特定区域存在：成年哺乳动物的大脑中，神经干细胞主要分布在海马齿状回颗粒下区（SGZ）和侧脑室周围的脑室下区（SVZ），这些区域是成年大脑中持续产生新神经元的主要场所

通信和迁移

NSC 在微环境或干细胞微环境的外源性刺激下开始分化。一些神经细胞在受到刺激后，沿着包含骨髓状结构的脊迁移流从 SVZ 迁移，脊迁移流中含有室管膜细胞和星形胶质细胞。室管膜细胞和星形胶质细胞形成神经胶质管，供迁移的神经母细胞使用。管中的星形胶质细胞为迁移细胞提供支持，并隔离周围细胞释放的电信号和化学信号。

星形胶质细胞是快速细胞扩增的主要前体。神经母细胞形成紧密的链，并向指定的细胞损伤部位迁移，以修复或替换神经细胞。一个例子是神经母细胞向嗅球迁移，分化为具有径向迁移模式而非切向迁移模式的神经球周围神经元或颗粒神经元

分化过程

成人 NSC 最广泛接受的模型是放射状的胶质纤维酸性蛋白阳性细胞。静止干细胞是 B 型干细胞，由于脑内由血管、星形胶质细胞、小胶质细胞、室管膜细胞和细胞外基质组成的特定微环境提供的可再生组织，它们能够保持静止状态。

这些微环境为干细胞提供营养、结构支持和保护，直到它们被外界刺激激活。一旦被激活，B 型细胞就会发育成 C 型细胞，即活跃的增殖中间细胞，然后分裂成由 A 型细胞组成的神经母细胞。未分化的神经母细胞形成链，迁移并发育成成熟的神经元。在嗅球中，它们成熟为 GABA 能颗粒神经元，而在海马中，它们成熟为齿状颗粒细胞。

表观遗传修饰

表观遗传修饰是神经干细胞分化过程中基因表达的重要调节因子。关键的表观遗传修饰包括DNA 胞嘧啶甲基化形成5-甲基胞嘧啶和5-甲基胞嘧啶去甲基化。 这些类型的修饰对于发育和成年哺乳动物大脑中的细胞命运决定至关重要。

DNA胞嘧啶甲基化由DNA甲基转移酶（DNMT）催化。甲基胞嘧啶去甲基化由进行氧化反应的TET酶（例如5-甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶）和DNA碱基切除修复（BER）途径的酶分几个不同的步骤催化。

疾病治疗方面

近年来，随着科学技术的发展，神经干细胞在疾病治疗领域应用广泛。因其独特的自我更新和多向分化潜能的细胞特性，成为了神经系统发育、维护和疾病治疗中的重要工具。

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