盘点五种细胞疗法在治疗神经系统疾病中的作用和局限性

大脑在人类生理学中控制系统功能的核心作用强调了其作为生理调节焦点的重要意义。大脑是一个高度复杂的器官，协调一系列不同的生理过程，包括运动控制、感觉知觉、认知、情绪和重要功能的调节，如心跳、呼吸和激素平衡。

神经系统疾病的一个显着特征表现为神经元的耗竭和损伤后组织坏死的发生。将神经干细胞（NSC）移植到大脑中显示出替代丢失的神经元和重建神经回路的潜力。此外，在其他位置移植其他类型的细胞可以分泌营养因子，间接有助于神经系统平衡的恢复和神经炎症的减轻。

近日，灵长类生物医学研究国家重点实验室联合昆明医科大学基础医学院在《IBrain》发表一篇《Role and limitation of cell therapy in treating neurological diseases》的期刊综述。

这篇综述总结了对神经干细胞、造血干细胞、间充质干细胞以及星形胶质细胞和小胶质细胞等支持细胞在细胞输注后缓解神经功能缺损中的作用的全面研究。此外，还进行了全面的评估，以讨论细胞移植疗法中现有的限制，同时描述了不可或缺的基于模型的方法，特别是针对类器官的方法，这对于指导该专业领域的前瞻性研究举措至关重要。

简介：神经系统疾病发病机制复杂，涉及基因突变、衰老过程等多种因素。以神经退行性疾病为例，疾病发病后的显着特征包括神经元丢失、神经营养支持缺乏、神经微环境改变、局部组织损伤坏死、神经胶质增生增加等。如果能够促进神经元的再生和神经回路的重建，则可能会促进神经退行性疾病的恢复。大量研究表明细胞疗法对神经退行性疾病有效。因此，细胞移植已成为治疗神经系统疾病的一种新方式。

异体干细胞移植治疗神经系统疾病的机制

01神经干细胞移植治疗神经系统疾病

神经退行性疾病被俗称为老年群体中的 “沉默杀手”，主要涉及神经元的丧失，成熟神经系统固有的高度易感性进一步加剧了这一现象。神经干细胞（NSCs）主要分布于室管膜下区、海马齿状回和下丘脑等区域，在治疗神经退行性疾病方面发挥着关键作用，并具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞等多种细胞类型的能力。这些分化的细胞类型发挥着至关重要的作用，包括替代失去的神经元、提供结构支持以及促进受损髓鞘的修复（图1）。

封装神经元并防止神经元异常放电；以及星形胶质细胞，为神经元提供营养和结构支持。

影响神经系统的神经退行性疾病和创伤性疾病，如帕金森病、中风、脑损伤和脊髓损伤等，会导致脑组织坏死和生理损伤。然而，随着神经系统的成熟，NSCs的内源性生成会明显减少，从而限制了它们有效修复由这些病症引起的神经损伤的潜力。因此，补充丢失的神经元或刺激其再生通常需要外部来源。

大量研究强调了神经干细胞对帕金森病和亨廷顿舞蹈病等各种疾病的深远治疗影响。移植的神经干细胞不仅能同化到受体的大脑中，建立新的突触连接，还能分泌调节免疫反应并赋予神经保护特性的神经营养因子。因此，同种异体细胞移植已成为解决物理性脑损伤和生理异常的可行方法。

研究表明，神经干细胞可以为受损细胞提供营养，并通过旁观者效应调节免疫和代谢途径。这些NSC最初是在受孕后10至12周选择性终止妊娠后从人类胎儿大脑的端脑和间脑获得的。在移植到患者体内之前，神经干细胞要经过不同剂量水平的体外扩增、质量控制和安全评估。实验结果提供的证据表明，神经干细胞移植与大脑整体和灰质体积损失的减少有关。此外，对接受NSC移植的受试者脑脊液中的非靶向蛋白质组学和代谢组学检查表明，这些细胞充当神经保护剂，在营养供应和免疫系统调节方面发挥作用。

02间充质干细胞移植治疗神经系统疾病

间充质干细胞具有分化成多种细胞类型的卓越能力，包括成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、骨髓基质细胞和肝细胞。因此，它们在促进损伤后的神经再生方面具有重要的前景。

这些MSC可以从多种来源获得，例如脐带血、脐带、羊膜和液体、骨髓和胎盘，其特点是免疫原性有限。间充质干细胞广泛的可及性、可扩展性、最小的免疫原性和显着的治疗功效使其成为针对神经相关疾病的细胞疗法的重要选择。MSC具有多种功能，包括免疫调节、血管生成、组织重塑、抗凋亡、生长因子分泌和营养（图2）。总的来说，这些属性有利于宿主细胞的存活、组织修复以及局部祖细胞的刺激或分化。

间充质干细胞释放抗炎因子，减少小胶质细胞的异常激活，并将其恢复到静息状态。它们为星形胶质细胞和神经元提供营养因子，以减少神经元死亡。

此外，中风期间源自间充质干细胞的细胞外囊泡表现出选择性迁移到损伤部位的显着能力，从而保护神经组织免受额外的坏死扩张，促进晚期血管形成，并释放促进组织重塑的生长因子。在与其他细胞类型共移植的情况下，MSC表现出刺激NSC分化并提高移植NSC存活率的能力。这些独特的属性使间充质干细胞成为一种有前途的治疗方式，用于减轻炎症和解决与不同临床情况下的各种神经相关疾病相关的神经退行性改变。

• 强强联合！神经干细胞与间充质干细胞相互作用成为神经再生一种有前途的方法

03星形胶质细胞移植治疗神经系统疾病

源自神经上皮的星形胶质细胞在维持中枢神经系统的稳态中发挥着至关重要的作用。它们表现出广泛的功能，涵盖分子到系统领域，例如调节离子平衡、提供代谢支持、调节突触连接、保护血脑屏障和清除细胞碎片（图3）。经验证据表明，神经干细胞和星形胶质细胞的联合移植可显着改善缺血性中风啮齿动物模型的神经功能，超过单独神经干细胞移植所达到的结果。

星形胶质细胞为神经元提供营养和结构支持，并将其从死亡中拯救出来。

此外，与单纯移植间充质干细胞相比，这种综合方法明显减轻了脑梗塞的程度。研究结果表明，在成人大脑中移植成熟的神经胶质祖细胞，通过将其功能整合到原有的星形胶质细胞-神经元回路中，促进了感觉皮层的重组。此外，将胶质前体细胞（GPCs）引入成年小鼠的大脑皮层，可在体外培养后形成具有典型功能特性的星形胶质细胞。这些移植细胞在迁移、分化和长期整合方面表现出卓越的能力，从而在衰老的大脑中保持更年轻的状态。

• 脊髓损伤后，星形胶质细胞可通过分泌适当的细胞外基质和神经营养因子、参与免疫调节和抑制炎症反应，促进受损轴突的再生和未受损轴突的萌发。研究表明，移植星形胶质细胞系可促进轴突再生。

越来越多的实证证据强调了星形胶质细胞移植作为治疗神经系统疾病的一种有前途的治疗方法的潜在疗效。尤其值得注意的是，星形胶质细胞移植对神经回路的调节和大脑功能的恢复具有重要影响。

04移植小胶质细胞在神经系统疾病中的治疗潜力

小胶质细胞在脑组织中非常普遍，被认为具有中胚层起源并在中枢神经系统中发挥不可或缺的作用。他们的重大贡献包括参与大脑发育、维持体内平衡、对神经炎症的反应以及积极参与衰老过程。特别是在早期大脑发育过程中，小胶质细胞积极参与突触修剪，这是负责消除多余突触的重要过程。

然而，在神经退行性疾病中，例如晚期阿尔茨海默病，大脑内β-淀粉样蛋白的聚集会导致神经毒性后果，对神经元造成伤害并触发小胶质细胞的激活。小胶质细胞表现出一系列响应各种条件的功能表型。神经损伤后，它们最初呈现出激活的M1表型，以促进细胞碎片的清除。随后，它们转变为抗炎M2表型，释放细胞因子，例如白细胞介素4 (IL-4) 和IL-10，从而有助于减轻炎症。

由于其在监视和清除过程中的功能，小胶质细胞已成为旨在解决相关病理状况的科学研究的焦点。研究表明，对小胶质细胞的抑制会触发其在大脑内迅速重新增殖，从而导致神经保护性小胶质细胞的出现（图4）。

该药物抑制宿主大脑中小胶质细胞的异常激活，而脑移植则补充健康的小胶质细胞。小胶质细胞自我更新后维持大脑稳态。

05造血干细胞移植在神经系统疾病治疗中的应用

造血干细胞（HSC）是一组位于造血组织内的未分化细胞，负责产生所有血液和免疫细胞。这些细胞具有独特的能力，可以专门化为完全发育的红细胞、白细胞和血小板，同时保留自我更新和复制的重要功能，这对于正常的造血和免疫反应至关重要。最近的研究表明，移植后，HSC可以分化为小胶质细胞并在大脑区域内建立存在（图5）。

造血干细胞移植后，分化为小胶质细胞，可以在大脑中迁移和定植，以维持神经稳态。

研究结果表明，从造血干细胞和祖细胞获得的移植物可以有效减轻阿尔茨海默病小鼠模型的各种症状和表现。与其他受阿尔茨海默病影响的小鼠相比，接受HSC移植的小鼠表现出记忆和认知能力得以维持，神经炎症减少，β-淀粉样蛋白积累显着减少。这些发现提供了令人信服的证据，表明造血干细胞移植作为未来治疗阿尔茨海默病的前瞻性治疗策略具有巨大的潜力。

结论与展望

大脑构成了一个复杂的系统，整合了不同的细胞群，共同执行多方面的功能。大脑内的病理状况涵盖一系列潜在机制，包括神经元营养不良、广泛的神经元死亡、基因突变和神经胶质细胞激活。这些机制需要探索和开发不同的细胞移植技术。

细胞移植包括星形胶质细胞、小胶质细胞和神经干细胞，有可能减轻神经元营养不良，有望改善大脑内的炎症环境。此外，造血干细胞移植有利于造血系统的重建，其中某些干细胞在大脑区域内分化为少突胶质细胞。间充质干细胞移植已被证明可以通过促进神经元生长并通过营养分泌恢复大脑的稳态来减轻脑部炎症。然而，目前细胞移植的主要限制在于免疫抑制，因此需要研究创新的免疫抑制方法、多种免疫抑制剂的组合以及尽量减少其使用。

出于伦理考虑，体外培养的细胞仅限于在动物模型中进行初步验证。非人类灵长类动物的表型与人类更加相似，因此在疾病动物模型研究中受到青睐；然而，他们遇到了与成本相关的障碍。

脑类器官为检查基因突变或与发育异常相关的疾病提供了实用的途径。作为有价值的研究模型，这些类器官可以通过移植成功植入宿主大脑中。尽管如此，必须承认大脑类器官因其尺寸和体积增大而受到特定限制，这使得它们更适用于涉及大脑皮层表面损伤的场景和类似情况。

参考资料：Li Y-Q, Li P-F, Tao Q, Abuqeis IJA, Xiyang Y-B. Role and limitation of cell therapy in treating neurological diseases. ibrain. 2024; 1-13. doi:10.1002/ibra.12152

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