神经炎症在神经退行性疾病中的作用：当前的理解和未来的治疗方法

神经炎症是指中枢神经系统（CNS）对某些刺激（如创伤、感染和神经退行性疾病）的一种高度复杂的反应。这是一种细胞免疫反应，神经胶质细胞被激活，炎症介质被释放，活性氧和氮物种被合成。神经炎症是有助于保护大脑免受病原体侵害的关键过程，但不适当或长期的炎症会导致帕金森病、阿尔茨海默氏症、多发性硬化症和其他神经退行性疾病等病理状态。这些疾病展示了分布在中枢神经系统不同部位的各种神经退行性病变途径。

近日，国际期刊杂志《衰老神经科学前沿》发表一篇《神经炎症在神经退行性疾病中的作用：当前认识与未来治疗目标》的文献综述，这篇综述揭示了与神经变性相关的主要神经炎症信号通路。此外，它还探索了有前途的治疗途径，例如干细胞疗法、基因干预和纳米粒子，旨在调节神经炎症并可能阻碍或减缓这些疾病的进展。全面了解神经炎症与这些疾病之间的复杂联系对于制定未来的治疗策略至关重要，这些策略可以减轻这些破坏性疾病带来的负担。

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炎症在神经系统疾病中的作用

炎症是身体抵御伤害或感染的防御系统的正常组成部分。神经系统内的炎症或神经炎症是一种复杂的现象，对各种神经系统疾病既有保护作用，也有有害作用。炎症最初是感染、受伤或外伤等急性事件期间的自然防御机制，有助于遏制损伤、清除碎片并启动愈合过程。然而，在慢性疾病中，持续的神经炎症可能是有害的，使神经元损伤和退化的循环持续下去。慢性神经炎症的特征是神经胶质细胞过度激活，包括小胶质细胞和星形胶质细胞。这些细胞释放促炎细胞因子、趋化因子和ROS，这会加剧神经元损伤，并导致AD、PD、HD和MS等疾病中出现的进行性神经恶化。

这种破坏使得外周免疫细胞能够浸润中枢神经系统，从而使炎症和神经元损伤永久化。此外，肠道微生物组失衡和衰老影响等因素增加了炎症和神经退行性过程之间相互作用的复杂性。

了解神经炎症的复杂平衡对于开发旨在调节免疫反应以有效预防和治疗神经系统疾病的靶向治疗至关重要。

02
神经炎症机制

神经炎症是指对感染、缺血、压力和创伤等有害因素的先天性和适应性反应。在神经炎症的背景下，假设有四个不同的特征作为定义标志：细胞因子释放增加、小胶质细胞激活、外周免疫细胞迁移和局部组织损伤。该反应是由小胶质细胞、星形胶质细胞和免疫细胞（单核细胞、中性粒细胞、淋巴细胞）释放细胞因子、组胺和ROS等炎症介质触发的。神经炎症最初是一种防御反应，但现在研究证明，长期或过度的炎症是各种神经系统疾病，特别是退行性疾病发展的主要原因。下面列出了针对神经炎症触发因素的多种方法。

小胶质细胞激活

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻免疫细胞，占神经胶质细胞总数的20%。当中枢神经系统感染或受伤时，小胶质细胞通常会被激活，并向感染部位移动。它们还负责破坏受感染的细胞并释放不同类型的细胞毒素，以帮助对抗入侵物质。

另一方面，如果小胶质细胞过度活跃，释放的物质可能对其邻近的正常组织有毒。小胶质细胞可以激活神经生长或诱导神经毒性，具体取决于其激活状态。如图1所示，根据巨噬细胞的分类，小胶质细胞通常分为经典刺激的M1小胶质细胞和选择性激活的M2小胶质细胞。TLR和γ干扰素信号通路诱导炎症M1亚型的产生，其特征是释放各种促炎细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-1β、TNF-α和NF-κB以及趋化因子。

它可视化了这些细胞之间复杂的相互作用，说明了它们在释放炎症信号、引起级联炎症反应以及共同影响神经元健康方面的作用。它强调了驱动神经炎症的复杂相互作用网络，提供了对疾病进展机制和治疗干预潜在目标的深入了解。

星形胶质细胞

星形胶质细胞是星状细胞，是大脑中神经胶质细胞的一种亚型。在星形胶质细胞反应异质性研究的初始阶段，确定了两种不同类型的反应性星形胶质细胞：炎症/神经毒性星形胶质细胞，称为“A1”星形胶质细胞，和神经保护性星形胶质细胞，称为“A2”星形胶质细胞。

它们通过影响ND病理生理学的众多过程在神经炎症中发挥多方面的作用。星形胶质细胞是维持中枢神经系统稳态的重要组成部分，并对损伤或疾病做出动态反应。在神经炎症期间，星形胶质细胞变得活跃，这种状态的特征是形态变化和胶质纤维酸性蛋白的上调。在反应状态下，星形胶质细胞可以产生和释放一系列炎症介质，包括细胞因子和趋化因子，影响周围神经元和免疫细胞的行为。这可以起到保护作用，促进病原体和碎片的清除并促进修复过程。

研究发现，星形胶质细胞在神经炎症反应中会增加IL-17和TrkB跨膜受体的表达。IL-17与其受体结合后，可能会招募NFκB激活剂1，从而产生促炎细胞因子。然而，持续的或失调的星形胶质细胞激活也可能导致慢性炎症。神经退行性过程的特征通常是星形胶质细胞持续释放促炎因子，加剧神经元损伤。此外，星形胶质细胞调节血脑屏障，在神经炎症期间，它们的过程可以改变血脑屏障的通透性，可能允许不需要的免疫细胞和神经毒性物质进入脑实质。星形胶质细胞在髓鞘形成过程中至关重要，它会释放促进少突胶质细胞发育和髓磷脂形成的物质。

外周免疫细胞的浸润

中性粒细胞、单核细胞、NK细胞、树突状细胞、T细胞甚至B细胞等外周免疫细胞在免疫反应中发挥着至关重要的作用。

在神经炎症中，NK细胞与神经胶质细胞相互作用，通过清除神经胶质细胞并释放IFN-γ来影响中枢神经系统的生理学。树突状细胞在中枢神经系统中表达MHCII和CD11c，这种表达用于识别树突状细胞在大脑中的位置。趋化因子和粘附分子的释放使外周树突状细胞能够迁移到脑膜或脉络丛，在那里它们可以识别抗原并将其呈递给T细胞，从而导致T细胞激活。

值得注意的是，中枢神经系统炎症时脑脊液中B细胞的数量大幅增加。此外，B细胞在脑实质和血管周围空间的数量显着增加。这引起了人们对外周免疫球蛋白细胞（例如树突状细胞和B细胞）在发炎中枢神经系统中发生的复杂免疫反应中所发挥的作用的关注。

细胞因子的产生

细胞因子是免疫系统之间非常重要的信使，包括先天免疫和适应性免疫。中枢神经系统中的多种细胞可以合成细胞因子，例如神经胶质细胞、血液成分和外周组织。细胞因子的作用是通过配体与受体结合并触发JAK-STAT或MAPK信号通路来介导的。细胞因子可以识别此类细胞，从而引发更多免疫成分的迁移并产生更多细胞因子。外周组织和中枢神经系统中细胞因子的表达通常较低。

然而，为了应对免疫挑战，外周细胞因子和外周免疫细胞（例如T细胞）通过各种主动转运机制穿过保护性BBB。此外，外周细胞因子扩散穿过血脑屏障影响中枢神经系统。研究表明，神经炎症过程中释放的炎症细胞因子在白细胞介导的过程中很重要。IL-6、IL-23、IL-1β、IFNγ、TNF和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 是神经炎症过程中的关键细胞因子。

03
与神经炎症相关的神经退行性疾病

与神经炎症相关的神经退行性疾病包括一类影响脊髓和大脑，导致神经组织逐渐退化和死亡的疾病在这些疾病中，免疫细胞释放到中枢神经系统，引起炎症，导致神经组织退化。每种疾病都有其独特的症状和发展过程，但它们都有一个共同点，即神经炎症在其病理生理学中起着关键作用。阿尔茨海默病

阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症最常见的病因，其特点是进行性神经变性。AD的特点是持续的退行性过程，最初表现为记忆障碍，随后导致认知能力下降，从而影响行为、语言、视觉空间定向，并最终影响运动系统。

它涉及小胶质细胞和星形胶质细胞的激活，导致炎症细胞因子的释放。这种激活还会触发β淀粉样蛋白的释放，β淀粉样蛋白是一种对于神经原纤维缠结的形成至关重要的蛋白质。这些缠结和促炎细胞因子会导致神经元功能障碍，这是AD的一个关键特征。

如图2所示，AD的神经病理学特征包括细胞外Aβ（淀粉样蛋白β）斑块和细胞内过度磷酸化tau（p-τ）形成神经原纤维缠结，并伴有突触和神经元损失。当神经胶质细胞（主要是小胶质细胞和星形胶质细胞）被激活时，AD中的神经炎症就会发生。这种激活促使炎症因子释放，这些炎症因子主要是细胞因子和趋化因子，进而围绕老年斑和大脑中受损的神经元。

帕金森病

帕金森病(PD)是继AD之后最知名的神经退行性疾病。65岁或以上的老年人中有超过百分之一的人患有此病。这是一种复杂的进行性神经退行性疾病，黑质 (SN) 内产生多巴胺的细胞数量不可逆转地丧失。α-突触核蛋白（一种突触蛋白）的沉积在PD中发挥着重要作用，以寡聚物或原纤维的形式形成聚集体。聚集α-突触核蛋白形成簇并与TLR相互作用，刺激小胶质细胞的激活。这种激活引发一系列作用，例如促炎细胞因子的合成和分泌。这些促炎细胞因子过度表达，导致细胞凋亡，从而导致帕金森病的进展。

在PD中，路易体和含有α-突触核蛋白的神经突导致多巴胺能神经元死亡，而α-突触核蛋白病理通过TLR相互作用激活小胶质细胞。这会触发炎症反应、促炎细胞因子释放和NF-κB通路激活（图3）。

菌群失调导致肠道微生物群组成失衡，进而促进炎性细胞因子的释放。这些细胞因子突破BBB并渗入大脑，对多巴胺能神经元产生有害影响。该图强调了菌群失调诱导的炎症在导致帕金森病神经退行性特征中的关键作用，并强调了肠道-大脑轴中缓解疾病进展的潜在治疗靶点。

多发性硬化症、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症

多发性硬化症是一种慢性免疫介导的疾病，其特征是中枢神经系统脱髓鞘多发性硬化症的神经炎症是由氧化应激、能量不足、离子失衡、线粒体损伤和再生过程不足引起的。该疾病过程包括神经炎症，其中免疫细胞浸润中枢神经系统、攻击髓鞘并产生脱髓鞘病变，这是多发性硬化症病理学的关键，并与最初的神经系统症状有关。

尽管免疫调节疗法可以缓解炎症发作，但进行性神经退行性阶段的治疗选择仍然有限，这凸显了迫切需要神经保护策略和早期干预措施，以防止不可逆转的神经功能衰退。

亨廷顿病（HD）是一种导致神经元进行性退化的遗传性疾病。它是由亨廷顿基因的重复突变引起的。HD是一种神经退行性疾病，其特征是纹状体神经元选择性丧失，导致运动和认知障碍，并常常在症状出现后10-15年内导致死亡（图4）。

渐冻症（ALS）是一种快速进展的神经退行性疾病，其特征是上运动神经元和下运动神经元的丧失。这会导致肌肉萎缩、虚弱，最终导致瘫痪。在ALS的神经退行性过程中，某些蛋白质（例如TDP-43）在细胞中错误定位和聚集，导致神经元细胞死亡。

该疾病可由遗传因素和散发因素引起，遗传形式与特定基因的突变有关，例如TARDBP、FUS、SOD1和C9orf72。ALS中的炎症涉及反应性小胶质细胞和星形胶质细胞。运动神经元释放的突变型超氧化物歧化酶1会触发小胶质细胞和星形胶质细胞激活，从而促进炎症过程。树突状细胞、T细胞、小胶质细胞和巨噬细胞产生促进炎症的细胞因子和趋化因子。

04
神经退行性疾病的未来治疗方法

与神经炎症相关的ND的治疗方法多种多样且不断发展。这些疗法的主要目标是控制症状、减缓疾病进展并提高患者的生活质量。

一些常见的治疗方法包括：

炎症靶点

目前，神经退行性疾病尚无治愈方法，治疗只能最小程度地缓解症状。然而，在研究神经炎症在这些疾病中的作用方面已经取得了重大进展，从而导致了针对这一关键途径的新疗法的开发。

抗炎治疗是治疗ND（包括AD、PD和ALS）的一个重要方面。在这些疾病中，炎症在疾病进展中发挥着核心和多方面的作用。因此，治疗工作集中在开发能够抑制这种炎症反应的药物上。人们已经探索了几种方法，例如激酶抑制剂、免疫疗法和重新利用现有药物。这些疗法旨在减少神经炎症，从而加速神经退行性病理学。

然而，由于多种因素，ND抗炎疗法的开发很复杂，包括需要穿过血脑屏障、潜在的副作用以及在不破坏炎症自然有益作用（例如组织修复）的情况下进行干预所需的精确时机。和病原体防御。因此，需要进行广泛的研究来优化这些治疗方法并确定适当的靶点和治疗窗口以提供治疗益处。

Toll样受体

Toll样受体是先天性免疫的重要受体，可检测病原体或与损害相关的模式，并触发免疫反应。它们存在于免疫细胞和非免疫细胞之间，能识别特定的配体并激活导致炎症反应的信号通路。TLR在进化过程中保持不变，这凸显了它们在免疫中的重要性。TLRs的失调与多种疾病有关。TLR2对神经炎症和神经退行性病变有重要作用。

肠道微生物群对神经退行性疾病的影响

肠道微生物群通过肠脑轴（肠道与大脑之间的通讯系统）在ND的发生和进展中发挥着至关重要的作用。肠道微生物群由大量微生物组成，这些微生物能够通过肠-脑轴或神经系统将微生物代谢物传递到大脑，从而影响认知功能。肠道微生物群的不平衡，特别是有害细菌的激增和有益细菌的减少，与AD、PD和HD等ND相关。了解肠道微生物群在这些疾病中的作用对于开发新的治疗方法至关重要，包括抗生素、益生菌和粪便微生物群移植，旨在维持健康的肠道微生物群并可能改善神经退行性疾病的预后。

认识肠道微生物群在这些疾病中的作用对于设计新的疗法非常重要，包括抗生素、益生菌和粪便微生物群移植，以保持肠道微生物群的平衡，并有可能改善ND的治疗效果。

神经退行性疾病中的抗氧化剂

线粒体功能障碍和氧化应激是与AD的病理生理学密切相关的基本功能异常。最近几年进行的安慰剂对照临床试验探索了基于抗氧化剂的干预措施对AD患者的潜在益处。白藜芦醇、类胡萝卜素、omega-3脂肪酸、维生素E和褪黑激素补充剂是这些试验中使用和研究的物质的例子。大量研究表明，白藜芦醇是一种强大的非类黄酮多酚，以其抗氧化、抗炎和神经保护特性而闻名，它能够降低Aβ肽的毒性和在海马体（大脑的一部分）中的聚集。这与AD患者有关。白藜芦醇还可以增加神经发生，保护BBB，并通过阻止Aβ1-42在海马体中的积累来阻止海马体破坏。

纳米颗粒在神经退行性疾病中的作用

纳米医学是以纳米技术为基础的医学分支，在疾病诊断和治疗方面潜力巨大。纳米医学提供了一个独特的机会，通过药物载体纳米粒子（NPs）在大脑中施用具有选择性靶点的药物。NPs可以包裹亲水性和疏水性药物，以增加其溶解度和稳定性。此外，纳米药物在调节细胞凋亡途径（包括内在和外在）以及减少Aβ肽（AD的关键启动因子）的负担方面也大有可为。外泌体是一种NP，因其能够穿越生物屏障并移动到无血液供应的器官，已被研究为一种可靠的纳米药物策略。

尽管纳米医学在提高药物疗效、减少剂量需求和最大限度地减少ND治疗中的副作用方面显示出了良好的结果，但它也被发现会引发炎症、细胞凋亡、坏死、自噬和氧化应激，这些可能会引起急性或长期的症状。长期健康风险。因此，有必要加深对纳米药物毒性机制的了解，并对纳米粒子引起的毒性进行进一步研究，以确保纳米药物在人类中的安全使用。

神经退行性疾病的遗传学

ND的基因治疗采用各种技术来修改或替换与这些病症相关的基因，以解决AD、PD和HD等疾病的潜在遗传原因。这种方法包括基因编辑、替换或沉默策略，旨在减缓或可能逆转疾病进展。最近的研究表明，在受非家族性退行性疾病影响的人群中，通常与早发性家族退行性疾病相关的基因中罕见变异的富集，这可能意味着对该疾病风险的中等影响。

多项临床试验表明，合成的siRNA可以施用于人类，特异性下调靶基因或蛋白质，并且通常具有良好的耐受性，NCT01559077和NCT01437059等研究证明了这一点。虽然这一领域的研究正在进行中并且似乎很有希望，但它对于许多神经退行性疾病仍处于实验阶段。

神经退行性疾病的干细胞疗法

干细胞是独特的细胞类型，能够广泛繁殖、再生、分化成各种专门的细胞类型，并有助于身体组织的再生。它具有自我更新能力，并且还表现出分化成多种特化细胞的能力。这些包括胚胎干细胞、诱导多能干细胞和神经干细胞。干细胞疗法已成为ND的潜在研究和治疗领域。

神经退行性疾病的再生干细胞疗法：概述

为了彻底了解干细胞技术如何用于治疗神经退行性疾病，我们必须了解不同的干细胞特征如何与疾病机制相互作用（图5）。

目前，对于AD和其他类似的神经退行性疾病，主要的治疗策略是基于调整神经传递活性，包括乙酰胆碱酯酶抑制以试图增加胆碱能功效。然而，这些治疗只能提供暂时的缓解。干细胞疗法可用于胆碱能系统，以产生丰富的环境。研究显示了令人鼓舞的结果，例如将人脐带来源的MSC鞘内注射到AD小鼠模型中。使用这种方法的特点是小鼠大脑中神经胶质活性、氧化应激和细胞凋亡标记物的减少。这些小鼠在某些领域也表现出认知能力的增强，包括学习和记忆。

间充质干细胞在减轻帕金森病小鼠模型的症状方面显示出令人鼓舞的结果。这种效应可能是由于间充质干细胞分泌神经营养因子，包括脑源性神经营养因子、胶质细胞源性神经营养因子和神经生长因子所致。这些因子保护多巴胺神经元免于凋亡，并通过释放有丝分裂和促血管生成物质来刺激神经发生。

与基于间充质干细胞的疗法相比，具有更高的风险管理，人胚胎干细胞/诱导多能干细胞衍生细胞产品的临床研究取得了良好的效果，并已在澳大利亚、中国和日本等国家开展。这些行为表明运动神经元已经在宿主体内整合并形成神经回路。

目前，基于神经干细胞移植疗法被认为是解决多巴胺能神经元逐渐丧失（帕金森病的一个标志）的潜在解决方案。人类多能干细胞被视为一种有前途的治疗方法，因为它们有潜力分化成移植所需的细胞类型。因此，研究人员正专注于使用人类多能干细胞作为争议较少的移植细胞来源。

05结论

在过去的十年中，广泛的研究集中在神经炎症在神经元变性中的作用。积累的证据强烈支持这样的观点，即神经炎症在启动和推进神经变性过程以及随后的ND神经元损失中发挥着关键作用。

• 外周炎症通过激活各种成分，包括神经胶质细胞、神经元、补体系统、氧化应激和细胞因子，同时增加血脑屏障通透性，从而加剧神经炎症途径。
• 抑制神经炎症可以减轻与ND相关的症状并限制神经变性的程度。

尽管新兴的治疗方法可为新城疫提供潜在有效的治疗，但仍有大量工作要做，最近对临床前研究的兴趣以及一些疗法首次转化为临床，为这一方向的进一步发展铺平了道路。

参考资料：Adamu A, Li S, Gao F and Xue G (2024) The role of neuroinflammation in neurodegenerative diseases: current understanding and future therapeutic targets. Front. Aging Neurosci. 16:1347987. doi: 10.3389/fnagi.2024.1347987           

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