神经营养支持成为神经干细胞移植治疗神经退行性疾病关键性作用！

目前，全球有数千万人患有阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等神经退行性疾病。不幸的是，随着世界人口老龄化，许多此类疾病的发病率将继续上升，预计到2050年将增加一倍以上。尽管对疾病发病机制的研究和理解日益深入，但目前只有少数治疗方法可用，而且所有这些治疗方法都只能提供短暂的益处。因此，迫切需要开发新的疾病改良疗法来预防或减缓这些使人衰弱的疾病的发展。

越来越多的临床前研究表明，神经干细胞 (NSC) 移植可能为神经退行性疾病提供一种有希望的新治疗方法。虽然最初对这一策略的兴奋主要集中在使用NSC来替换退化的神经元，但最近的研究表明神经干细胞介导的神经营养因子变化是治疗效果的主要机制。

在这篇简短的评论中，我们将讨论最近的研究，该研究考察了神经干细胞在神经退行性疾病模型中为受疾病影响的神经元群和突触提供营养支持的能力。然后，我们还将讨论在基于神经干细胞的神经退行性疾病疗法转化为潜在临床试验之前仍然存在的一些关键挑战。

神经干细胞是治疗神经退行性疾病的可行方法吗？

研究人员最初假设神经干细胞可能只能作为涉及相对局灶性神经变性的疾病的治疗方法进行实际开发。例如，以黑质致密部内多巴胺能神经元丢失为主要特征的PD是开发神经元替代范例的绝佳候选疾病。

虽然这种方法的发展不断推进，但事实证明神经元替代的概念比最初预期的要复杂得多。例如，移植的干细胞需要在成人大脑中存活，并从较小的初始注射部位迁移到目标区域。然后，它们需要高保真度地分化为适当的神经元亚型，例如多巴胺能神经元。也许最具挑战性的是，这些移植的细胞随后需要投射到适当的目标神经元并形成适当的突触连接。

在PD领域，这导致大多数研究转而将细胞移植到多巴胺能神经支配的目标纹状体，而不是患病神经元通常所在的黑质。对于表现出更广泛的病理和多个大脑区域不同神经元亚型丢失的其他神经退行性疾病（如AD），这种神经元替代模式变得更具挑战性。那么神经干细胞怎样才能成为这些更复杂的神经退行性疾病的合理疗法呢？

正如我们将要讨论的，最近的研究表明，在临床前模型中，神经干细胞移植后最显著的恢复可能是通过调节神经营养系统介导的。事实上，越来越多的研究发现，神经干细胞分化为支持性神经胶质细胞亚型（如星形胶质细胞），这些亚型可以产生关键的生长因子来影响突触可塑性和神经元功能，并调节脑血管化和能量，可能在功能恢复中发挥重要作用（图1）。

最初，许多人尝试使用NSC进行神经元替换，理论认为神经元分化（神经元；绿色）后的细胞将与宿主神经回路（蓝色）整合，以替换在AD、PD 或其他神经退行性疾病过程中死亡的神经元。然而，实现这一目标的工作已被证明具有挑战性，结果喜忧参半。最近的研究表明，神经营养因子（BDNF、GDNF、IGF-1、NGF）的内源性分泌（中间，橙色）或遗传过度表达（右，紫色）可能为基于NSC的治疗方法提供替代且可能更有前景的方法。分泌神经营养因子的移植NSC能够增加突触可塑性，增强长期增强作用，并促进神经元存活，从而共同改善认知和运动能力。

中枢神经系统疾病中的神经营养因子和潜在治疗方法

从发现第一个神经营养因子——神经生长因子 (NGF) 开始，半个多世纪前，研究人员已经确定了大约50种此类因子，它们可以影响中枢和周围神经系统细胞的生长、存活和稳态功能。中枢神经系统内研究最突出的神经营养因子包括NGF、脑源性神经营养因子 (BDNF)、神经胶质细胞系源性神经营养因子 (GDNF) 和胰岛素样生长因子1 (IGF-1)。这些神经营养因子及其受体在人类和啮齿动物的中枢神经系统中均有高度表达），研究表明这些因素在树突棘的生长和稳定、突触可塑性、长期增强、神经元和神经胶质细胞的存活以及学习和记忆中起着关键作用。

许多最常见的神经退行性疾病都存在神经元和突触丢失、认知障碍和炎症等共同问题，这使得研究人员推测，基于神经营养的疗法可能能够成功治疗这些使人衰弱的疾病。然而，如果通过外周给药，许多神经营养因子无法有效穿过血脑屏障，而直接注射神经营养肽或通过基因疗法过度表达迄今为止都表现出重大的缺点和挑战。由于NSC能产生多种神经营养因子并能广泛迁移，许多研究小组开始研究将其用作神经营养因子的潜在运载载体。

神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病

阿尔茨海默病是与年龄相关的神经退行性疾病的最常见病因，仅在美国就有超过500万人受其影响。阿尔茨海默病的特征是记忆和认知能力逐渐丧失，导致无法进行日常活动，最终导致死亡。尽管阿尔茨海默病在100多年前就已流行并首次被发现，但目前仍没有针对阿尔茨海默病的疾病改良疗法，目前批准的药物只能提供轻微的症状缓解，而不能显著改变疾病的进程。

从病理学上讲，AD的特征是广泛的突触和神经元丢失、炎症，以及两种标志性蛋白质聚集体（称为斑块），由β-淀粉样蛋白 (Aβ) 和过度磷酸化的tau组成的神经原纤维缠结。

目前流行的关于AD的理论认为，由于过量产生或清除受损而导致的淀粉样蛋白聚集，会引发一系列病理级联事件，包括tau过度磷酸化、炎性神经胶质增生以及突触和神经元丢失。

尽管AD病理遍布整个大脑，但某些对学习和记忆很重要的区域（如海马体、内嗅皮层和基底前脑）受到的影响比其他区域更严重。重要的是，在AD患者和动物模型中观察到神经营养因子表达减少和神经营养因子轴突运输受损，这可能在突触和神经元丢失中发挥重要作用。因此，恢复这些丢失的神经营养因子是一个有吸引力的治疗目标，尤其是考虑到神经营养因子在突触可塑性、神经元健康以及学习和记忆中的作用已得到充分证实。

2009年，加利福尼亚大学神经生物学和行为学系和记忆障碍和神经系统疾病研究所证明NSCs在AD小鼠模型中提供神经营养支持的潜在益处。3xTg-AD小鼠除了突触缺陷和认知能力受损外，还会出现淀粉样蛋白和tau病理变化，我们利用3xTg-AD小鼠发现，将小鼠间充质干细胞双侧移植到老年3xTg-AD小鼠的海马中可挽救海马依赖性学习和记忆。

我们还进一步证实，神经干细胞移植改善了海马突触密度，为认知能力的改善提供了潜在的结构基础。有趣的是，淀粉样蛋白和tau的水平在NSC移植后没有变化，这表明神经干细胞移植可能针对的是AD神经元功能障碍的下游方面，但也意味着这种方法可能会给已有大量病理变化的患者带来益处。

一项体外研究还观察到了更多证据，支持使用NSC来产生神经营养因子并克服AD病理，该研究表明，经过改造以产生高水平BDNF、GDNF或IGF-1的NSC能够挽救淀粉样蛋白引起的神经元毒性并增强胆碱能功能。综合这些体内和体外结果，已经开始为基于神经干细胞的AD疗法奠定基础，旨在恢复受疾病病理严重影响的大脑区域中丢失的神经营养因子信号传导。

然而，在将这些发现转化为临床试验之前，显然需要进一步开展工作，包括在适当的AD小鼠模型中测试人类NSC。可能面临的重大挑战是确定产生高水平这些神经营养因子的临床级NSC，或者确定安全的方法来对NSC进行基因改造以产生这些神经营养因子。

神经营养因子和帕金森病

帕金森病是一种使人衰弱的神经退行性疾病，其特征是运动功能受损。患者通常表现出标志性的运动表型，包括震颤、运动缓慢或过度僵硬以及难以发起运动。不幸的是，多达70%的PD患者在患病期间还会患上帕金森病痴呆症 (PDD)。虽然左旋多巴等PD疗法比目前用于治疗AD的疗法有效得多，但目前还没有针对PD的疾病改良疗法，左旋多巴疗法的有效性通常会随着时间的推移而降低，并导致越来越严重的副作用。

从病理学角度来看，帕金森病的特征是黑质中多巴胺 (DA) 神经元的损失，黑质是中脑核，投射到纹状体，在运动的启动和控制中起着不可或缺的作用。

因此，纹状体表现出DA神经支配的急剧丧失。在大多数情况下，帕金森病的另一个特征是标志性蛋白质聚集体（路易氏体）的积累，这种聚集体由突触前蛋白质α-突触核蛋白组成，聚集成不溶性神经元内含物。

由于PD中神经元丢失的相对局部性，该疾病被认为是干细胞治疗的理想候选对象，目的是使用神经干细胞来替换死亡和垂死的多巴胺能神经元。

一些研究探讨了将过表达GDNF或其他神经营养素的NSCs单独移植到脊髓灰质炎动物模型中可能产生的有效疗法。

• 其中一项研究使用了类似的帕金森病病变模型，发现过表达GDNF的小鼠NSCs可防止黑质中DA神经元的退化，并减少行为障碍。为了将这些早期努力转化为临床试验。
• Clive Svendsen及其同事领导的一系列研究还考察了经修饰以过度表达各种神经营养素的胎源性人类NSCs是否能够保护DA神经元并挽救运动障碍。在其中一项研究中，该研究小组发现，移植过表达IGF-1或GDNF的人类NSCs足以挽救脊髓灰质炎大鼠病变模型的运动表型。此外，表达IGF-1和GDNF的神经干细胞移植均可减少黑质中内源性DA神经元的丧失。

有趣的是，尽管表达IGF-1的NSCs存活率明显高于表达GDNF的NSCs，但经两种生长因子修饰的NSCs都能带来同等的行为恢复和神经元存活率。此外，只有表达GDNF的NSCs才会使细胞周围纹状体中的DA神经元纤维得以保留或恢复，这表明GDNF影响行为的机制可能比IGF更适合治疗开发。

在第二项研究中，作者在非人灵长类动物的帕金森病模型中仅使用了表达GDNF的细胞，结果发现在病理较轻的动物中进行移植后，疾病的严重程度略有改善，而且这种移植与移植物周围多巴胺能纤维的增加有关。

综上所述，多巴胺细胞死亡动物模型的证据无疑支持神经营养因子产生NSC可用于治疗PD。

神经营养因子和亨廷顿氏病

亨廷顿氏病是一种显性遗传的进行性神经退行性疾病，会导致认知和运动功能受损，最终导致死亡。亨廷顿氏病是由亨廷顿氏病基因内三联体重复DNA序列的扩增引起的，该扩增导致产生一种突变蛋白，其中含有扩大且致病的多聚谷氨酰胺束。

亨廷顿氏病症状通常在35-40岁左右开始出现，并持续进展，最终导致在症状出现后15-20年死亡。病理学上，亨廷顿氏病患者表现出神经元和突触丢失，影响纹状体的中等棘状GABA能中间神经元，但随着病情的进展，也会导致皮质和其他大脑区域的退化。

鉴于亨廷顿氏病最初发生的区域特异性退化，研究人员推测NSC移植可能提供一种可行的治疗方法。

与PD和AD一样，神经营养因子在亨廷顿氏病患者大脑中的表达显著降低。此外，研究发现，神经营养因子对于亨廷顿氏病神经毒素模型中纹状体神经元的存活至关重要。

与在PD模型中测试的策略类似，几个研究小组在将NSC系移植到亨廷顿氏病动物模型之前，已经在NSC系中过度表达了神经营养因子。其中一项研究比较了过度表达NGF或BDNF的NSC在喹啉酸损伤亨廷顿氏病模型中挽救纹状体神经元变性的能力。

这项研究发现，表达NGF的NSC可以挽救中等棘状中间神经元和胆碱能纹状体中间神经元，并且还能减轻炎症迹象。有趣的是，BDNF过度表达NSC对本研究中的任何一个终点都几乎没有影响。另一个使用转基因亨廷顿氏病模型的研究小组的报告发现，利用GDNF过度表达NSC也得到了类似的结果。这项研究的作者发现，与未经改造的NSC相比，GDNF过度表达的NSC不仅可以挽救纹状体神经元的丢失，而且还可以防止运动功能下降。

综合考虑亨廷顿氏病中神经元丢失的区域特异性以及在临床发作前预测疾病的能力，表明神经干细胞介导的神经营养因子递送可能为亨廷顿氏病提供一种有希望的潜在治疗方法。

结论

本篇小型综述中讨论的研究支持了以下结论：神经干细胞介导的神经营养因子递送（无论是通过内源性产生还是过度表达）都可以为治疗多种神经退行性疾病提供可行的方法。

综合起来，综述中讨论的研究已开始深入了解神经干细胞移植作为治疗多种神经退行性疾病的潜在疗法。许多神经干细胞移植研究最初侧重于替换死亡或濒死细胞，然而，越来越多的研究表明，神经干细胞介导的神经营养支持调节可能提供许多额外的重要益处。

虽然仍存在许多挑战和问题，但本综述中详述的工作带来了希望，即神经干细胞移植有朝一日可能为这类破坏性的神经退行性疾病提供真正的疾病改良疗法。

参考资料：Marsh SE, Blurton-Jones M. Neural stem cell therapy for neurodegenerative disorders: The role of neurotrophic support. Neurochem Int. 2017 Jun;106:94-100. doi: 10.1016/j.neuint.2017.02.006. Epub 2017 Feb 20. PMID: 28219641; PMCID: PMC5446923.

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