6大策略给神经保护疗法带来新希望，以进一步治疗神经退行性疾病

神经保护对于以脑细胞死亡为特征的神经退行性疾病具有特殊意义。尽管时间范围、位置、病理学和临床结果存在差异，但可能存在共同的病理生理机制，包括氧化应激和兴奋毒性。

到目前为止，神经保护疗法尚未在临床试验中显示出显著的益处。过去转化失败的原因可能包括实验研究质量低、病理生理学比预期更复杂、药物输送困难、干预较晚以及安全问题。然而，最近的进展带来了新的希望和潜在的突破，可能会改变未来的治疗格局。这些新的治疗策略将在本期《神经保护》中讨论。

6大策略给神经保护疗法带来新希望，以进一步治疗神经退行性疾病

01

补充脑源性神经营养因子 (BDNF)

脑源性神经营养因子 (BDNF) 在神经保护和神经可塑性中起着至关重要的作用，使其成为治疗神经退行性疾病的关键靶点。提高BDNF水平有望减轻阿尔茨海默病和帕金森病等疾病中的神经元损失并改善认知功能。

Wang等人的综述总结了有关神经退行性疾病中BDNF表达、代谢和信号通路的现有发现。主要结论强调需要更深入地了解BDNF调节以及开发针对BDNF的药物。

人类骨髓间充质干细胞分泌脑源性神经营养因子，促进体外神经元存活

2009年，期刊杂志《Stem Cell Research》发表了一篇“人类骨髓间充质干细胞分泌脑源性神经营养因子，促进体外神经元存活”简单报告。

报告表明间充质干细胞分泌脑源性神经营养因子 (BDNF)，向间充质干细胞条件培养基中添加抗BDNF中和抗体会减弱其神经保护作用。神经元暴露于BDNF会增加Akt通路的激活并保护神经元免受营养因子撤回的影响。这些观察结果确定了间充质干细胞衍生因子提供的神经保护机制，并表明BDNF在神经元保护中发挥着重要作用。

02

鼻腔给药治疗神经退行性疾病

鼻腔内治疗已成为一种有前途的方法，可将治疗剂直接输送到大脑，有可能提高疗效，同时减少全身副作用。

文章全面回顾了目前使用细胞、生长因子和药物鼻腔内治疗帕金森病的研究进展。这种给药途径具有无创、方便和实用的优点，可使各种治疗产品绕过血脑屏障。

鼻内细胞给药治疗神经退行性疾病的临床试验进展

然而，鼻腔内给药尚未在临床上广泛应用，可能是因为人类和啮齿动物的大脑和鼻腔结构存在显著的解剖学差异。因此，需要进行强有力的、基于证据的人体研究来提高临床成功率。

2016年，Ageless Regenerative Institute 开始了一项评估自体脂肪来源的基质细胞对阿尔兹海默病（AD）患者的安全性和有效性的研究（NCT02912169），输注方式为静脉或者鼻内给药。

2019年7月，经同济大学附属同济医院干细胞临床研究学术委员会和伦理委员会批准，开展了一项双盲的“鼻腔滴入人源干细胞治疗帕金森病”的研究， 入组24位50岁前PD发病患者，每周一次滴入1.5×10⁷NSC，连续治疗4周。

2020年，荷兰启动了鼻内递送间充质干细胞用于治疗围产期动脉缺血性卒中（PAIS）的安全性临床研究（PASSIoN，NCT03356821）， 在确认大脑中动脉卒中后，通过鼻腔途径注射一剂5×10⁷同种异体BMSC，研究的主要目的是确定急性情况下，对PAIS新生儿经鼻进行BMSC治疗是否安全且可耐受。

2024年5月，北京协和医院的专家团队近期开展了一项“利用人类神经干细胞鼻腔内移植治疗帕金森病”的1期临床研究（ANGE-S003）。

这是全球首款经鼻粘膜给予人源神经干细胞，治疗帕金森病的临床研究！为帕金森病这一老大难问题，带来了新的曙光！更加欣慰的是，各国学者一直都在尝试利用神经干细胞移植这一新型疗法，攻克难治性疾病！

03

血管紧张素II1型受体保护神经系统

新兴研究表明，血管紧张素II1型受体 (AT1R) 在神经保护中起着关键作用。这些受体传统上与心血管调节有关，现在因其具有防止神经损伤的潜力而受到认可。

Huang和Zhang回顾了作用于血管紧张素受体通路的药物的神经保护作用。尽管临床前研究表明神经保护作用与抗高血压作用无关，但AT1R拮抗剂（例如坎地沙坦、厄贝沙坦和氯沙坦）可引起血压波动，这可能会引入结果偏差。

未来的研究应侧重于确定对血压影响最小的最佳剂量，并确定最佳给药时间以最大限度地发挥AT1R药物的神经保护作用。

04

肠道微生物群对大脑疾病的治疗和预防具有潜在的应用价值

肠道微生物群对大脑功能有显著影响，特别是在中风的情况下。

Chen等人的综述分析了92篇文章，以探讨实验和人体研究中肠道微生物群与缺血性中风的关系。大量来自动物研究的证据表明，缺血性中风可引起肠道微生物群失调，进而加剧缺血性损伤。

另一方面，肠道微生物群在中风后的恢复中也起着至关重要的作用。研究表明，特定的微生物代谢物，如短链脂肪酸，可以增强神经保护机制并改善功能结果。

2018年，《中国康复理论与实践》期刊杂志发表一篇肠道菌群与中枢神经系统疾病的研究进展（综述）的文献综述。

综述表明肠道菌群在人体健康和疾病转化过程中起着重要作用，不仅参与宿主的多项生理过程，而且影响中枢神经系统（CNS）相关疾病，可能涉及神经递质、免疫、内分泌、代谢等多个方面。

肠道菌群失调在缺血性脑损伤、帕金森病、阿尔茨海默病、多发性硬化症、肝性脑病、精神障碍等中枢神经系统疾病的发生发展中起一定作用。粪便微生物移植、运动训练、针灸推拿等疗法可以改善肠道菌群平衡，对某些神经系统疾病的治疗和预防具有潜在的应用价值。

05

谷氨酸过量释放导致神经退行性疾病

谷氨酸是大脑中的主要神经递质，谷氨酸的过量释放与许多神经退行性疾病有关。

Roman和Gonzalez详细回顾了离子型谷氨酸受体 (iGluR) 在脑部疾病（如中风、癫痫和多发性硬化症）中的作用。值得注意的是，最近的研究越来越多地集中于研究植物提取物、其生物活性成分以及针对iGluR的药物组合。

此外，基因编辑技术能够调节特定细胞群中的iGluR活性，从而促进开发针对iGluR的更精确和个性化的疗法。

06

类固醇对神经退行性疾病的神经保护作用

近年来，类固醇的神经保护作用引起了科学界的极大关注，突显了它们减轻神经退行性疾病和脑损伤的潜力。这些发现表明，类固醇除了其众所周知的生理作用外，还可能提供保护神经完整性和功能的关键途径。

Tayeb等人对类固醇和蜕皮类固醇对人类神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞的神经保护作用进行了系统性综述。

纳入的20项研究表明抗氧化酶和信号通路被激活。这一发现为类固醇和蜕皮类固醇在保护神经退行性疾病中的神经元功能方面发挥的神经保护作用提供了有力证据。

写在最后

目前，保护神经元和其他脑细胞的新型治疗策略正处于研发的不同阶段，其中一些已进入临床试验阶段，另一些正在进行临床前评估。

在理解神经退行性疾病的潜在机制方面不断取得进展，以及基因编辑、靶向分子治疗和再生医学等创新方法正在显现出潜在的益处。

尽管挑战依然存在，但该领域的进步表明人们不断追求科学发展和创新。持续的研究有望开发出有效的治疗方法，不仅可以缓解症状，还可以改变疾病的进展，为患有这些严重疾病的人改善生活质量和治疗结果带来希望。

参考资料：Lehtonen, Š. and Jolkkonen, J. (2024), Novel therapeutic strategies and common mechanisms of neurodegenerative diseases. Neuroprotection, 2: 65-66. https://doi.org/10.1002/nep3.52

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