脑肿瘤、神经退行性疾病、脑血管病、脑外伤等脑疾病是影响人类健康的重大疾病之一，目前尚无有效的治疗方法。由于神经元再生能力低、神经营养因子分泌不足以及神经损伤后缺血缺氧加剧，导致功能神经元不可逆丢失和神经组织损伤，这种损伤在中枢神经系统损伤后难以修复和再生。
神经干细胞（NSC）是一类仅存在于中枢神经系统的多能干细胞，具有良好的自我更新潜能，能分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，改善细胞微环境。利用NSC的再生潜能，已开发出多种治疗神经退行性疾病的方法。
本综述就神经干细胞的特点、神经干细胞在脑疾病治疗中的优势和效果以及未来神经干细胞移植治疗脑疾病需要解决的局限性等进行综述。
什么是脑部疾病
脑疾病是影响人类健康的重大疾病之一，主要包括脑肿瘤、神经退行性疾病、脑血管病、脑外伤等。以往研究表明，脑损伤修复再生是一个复杂过程，具有较高的难度，原因如下：
（1）神经细胞，包括神经元，是高度分化的终末细胞，再生能力很低；
（2）神经营养因子分泌不足，不能维持局部环境的稳态，导致受损神经系统无法修复；
（3）损伤后，炎症因子和各种细胞因子分泌上调，抑制突触再生，加重缺氧缺血。神经再生障碍的主要原因是损伤处瘢痕形成，瘢痕可能作为物理和化学屏障，抑制神经再生，使突触的延伸和生长失调。
因此，中枢神经系统损伤后的修复再生涉及神经营养因子的供应、轴突的再生、突触的可塑性、微环境等多种生理过程，其内在机制非常复杂。
细胞治疗是利用神经源性或非神经源性细胞来替代、修复或改善受损神经系统的功能，主要通过向系统内移植细胞来实现。
干细胞移植疗法因其在神经修复和组织损伤中的再生能力，在治疗中枢神经系统疾病方面得到了广泛的应用。
干细胞移植治疗脑部疾病的机制相似：改善局部微环境、促进血管发育、支持神经元再生、减轻炎症反应。
常用的干细胞包括神经干细胞 (NSC)、间充质干细胞 (MSC)、脂肪间充质干细胞和人源脐带血干细胞，其中NSC已被广泛应用并在脑部疾病治疗中具有独特的优势。
在本综述中，我们讨论了神经干细胞在各种神经退行性疾病中的作用和生成。本文详细讨论了最近使用不同类型的神经干细胞和移植方法的研究，并讨论了神经干细胞在神经退行性疾病中的局限性。
神经干细胞的基本特征
在发育过程中，大脑和脊髓由神经管内壁的少量NSC生成。这些细胞是未分化细胞，可以分化成不同的细胞。成人大脑的齿状回 (DG) 的颗粒下区 (SGZ) 和脑室下区 (SVZ) 是神经发生的两个神经发生区域 。神经发生区域，尤其是海马，通过从神经祖细胞中发育新的神经元参与细胞更新。
神经干细胞有多种来源。它们可以从脑组织中收集，从体细胞中重新编程，或从胚胎干细胞 (ESC) 和诱导性多能干细胞 (iPSC) 分化。此外，NSC可以分化成谱系特异性细胞，例如神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。它们存在于高度特异性的微环境中，由细胞和细胞外成分组成，例如室管膜细胞、脉管系统、细胞外基质蛋白、可溶性因子、星形胶质细胞、小胶质细胞和周细胞。
- 细胞、转录因子、神经营养因子、细胞因子（如生长因子、神经递质、激素和信号分子）的相互作用在NSC的增殖和分化中起着至关重要的作用。
神经干细胞参与各种生物学功能，并在生物体的整个生命周期中持续发挥作用。细胞内和细胞外信号都调节NSC的功能特性。Sox2是作为分子开关的转录因子中的主要调节因子之一。最近对NSC与血管迁移的关系进行了研究，结果表明血管在脑发育过程中的神经元迁移中起着重要作用。此外，NSC可以在受伤后迁移到指定区域，例如受伤区域。
利用神经干细胞治疗脑部疾病的临床前研究已取得良好结果，而临床研究仍在进行中。但无论是动物模型实验还是体外研究均表明，神经干细胞可以被诱导和激活分化为神经元，从而替代丢失的神经元，改善局部微环境，促进血管发育，调节炎症反应，恢复脑内稳态。
神经干细胞移植能治疗哪些脑部疾病？
01
神经干细胞与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病 (AD) 是一种进行性多因素脑部疾病，其特征是淀粉样蛋白-β (Aβ) 沉积，即不溶性蛋白质沉积物或内含物、神经原纤维缠结积聚和细胞内tau聚集。它是导致痴呆症的最常见原因，会慢慢破坏记忆力和思维能力。
以Aβ水平为目标一直是阻止、延缓、逆转或治愈AD病理进展的核心策略。尽管人们为治愈AD症状和延缓其进展做出了巨大努力，但可用的治疗选择有限。美国食品和药物管理局仅批准了四种胆碱酯酶抑制剂（他克林、多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明，由于可能存在副作用而很少开处方）和NMDAR拮抗剂（美金刚）。然而，无论是逆转AD病理的药物设计，还是针对淀粉样蛋白或Tau的免疫疗法，都不是阿尔茨海默病的最终解决方案。
多项证据表明，神经干细胞在治疗神经退行性疾病（包括AD、肌萎缩侧索硬化症和PD）方面取得了成功。
这种神经干细胞移植方法具有巨大的治疗潜力，可用于治疗神经退行性疾病，因为它具有自我更新能力，可以分化为神经元、少突胶质细胞和星形胶质细胞。
海马体对于学习新记忆至关重要，通常在AD早期阶段受到影响。早期的AD研究已经证实海马神经元代谢活动受到干扰。下图显示了干细胞治疗阿尔茨海默病的作用机制（图1）。
（1）替代受伤或丢失的细胞；
（2）增强神经营养因子（BDNF、GDNF、FGF等）的分泌；
（3）抗淀粉样蛋白的产生；
（4）抑制炎症反应；
（5）促进内源性细胞的激活；
（6）增强脑内神经元细胞的代谢活性。
神经干细胞移植治疗阿尔茨海默病的相关研究
2023年7月，来自中国医学科学院北京协和医学院在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer’s Disease）上发表了一篇“Neural Stem Cells in the Treatment of Alzheimer’s Disease: Current Status, Challenges, and Future Prospects”的综述。
该综述表明，目前尚无有效的策略来减缓AD的进展。进一步了解AD的潜在机制并开发新的治疗方案至关重要。AD中的神经发生受损，这会导致记忆力缺陷。移植的神经干细胞 (NSC) 可以再生退化的胆碱能神经元，而来自NSC的新神经元可以与邻近的神经元形成突触连接。理论上，使用NSC替换和恢复受损的胆碱能神经元和大脑连接可能为AD提供新的治疗选择。
2024年3月，来自中国天津中医药大学第一附属医院赵岚团队在《中国神经再生研究（英文版）》（Neural Regeneration Research）上发表了题为“Neural stem cells promote neuroplasticity: a promising therapeutic strategy for the treatment of Alzheimer’s disease”的综述。
该综述发现，神经可塑性可在整个生命期存在，且随着年龄的增长而其能力不断下降，且在衰老和阿尔茨海默病患者中受损明显。因此，促进神经可塑性可能是缓解阿尔茨海默病的一个有前途的策略。
神经干细胞不仅能减轻淀粉样蛋白β和tau蛋白水平，也能促进突触可塑性和神经发生以修复哺乳动物大脑的微环境，这被认为是改善阿尔茨海默病有巨大潜力的新疗法。
02
神经干细胞与帕金森病
帕金森病 (PD) 是一种复杂的神经退行性疾病，由黑质、致密部 (SNc) 和中脑多巴胺能神经元的丢失以及含有α-突触核蛋白的路易体形成而引起，从而导致运动障碍。干细胞方法具有更新细胞和替换受影响细胞的再生潜力，可为包括PD在内的多种神经退行性疾病提供显著的治疗效果。多项研究报告称，使用神经干细胞方法寻找治疗方法并探索疾病机制。
Yang等的研究显示，神经干细胞移植到6-羟基多巴胺损伤的大鼠体内后，会迁移到纹状体并表现出多巴胺能特性。研究表明，单一因子（血小板衍生生长因子 (DGF-AA)、-AB和–BB）在胎儿和成人中枢神经系统衍生的原代干细胞分化中起着作用，它们在体外分化C17.2细胞，这表明C17.2NSC可导致多巴胺能神经元的发育，并可作为移植来源。
Nurr1是一种转录因子，是诱导中脑区域DA神经元所必需的。然而，后来在另一项独立研究中，Wagner等人使用了相同的干细胞系C17.2，并证明Nurr1本身无法诱导C17.2细胞分化为多巴胺能神经元。而结合来自局部1型星形胶质细胞的其他因子，NSC（C17.2）中Nurr1的过度表达会产生多巴胺能神经元（图2）。
多能干细胞直接转化为干细胞，通过过度表达神经营养因子，干细胞可以进一步分化为长期存活的神经元。Wnt4过度表达可驱动分化为神经元细胞，同时减少神经胶质疤痕形成。
神经干细胞移植治疗帕金森病的相关研究
2024年2月，西安交通大学红会医院转化医学中心在《分子生物学报告》（Molecular Biology Reports）发表了一篇“Research progress of neural stem cells as a source of dopaminergic neurons for cell therapy in Parkinson’s disease”(神经干细胞作为多巴胺能神经元来源用于帕金森病细胞治疗的研究进展)文献综述。
综述表明神经干细胞 (NSC) 移植是一种可行的治疗选择，因为它具有多能性、自我更新能力和向DA神经元的分化能力，可以替代丢失的DA神经元并减缓PD中的神经退行性过程。
2024年7月，北京协和医院神经外科王任直、包新杰和神经科万新华团队联合开展的一项“利用人源神经干细胞治疗帕金森病的I期临床研究”取得突破性进展。与既往通过脑定向移植的途径不同，这是全球首次通过鼻粘膜移植神经干细胞治疗帕金森病，这种无创方式被证明是安全有效的。
研究结果以原创性论著的形式发表在中科院一区杂志《神经病学、神经外科和精神病学杂志》（Journal of Neurology , Neurosurgery&Psychiatry）上。
03
神经干细胞与创伤性脑损伤
创伤性脑损伤（TBI）是指脑组织并非由于疾病引起，而是由于外力作用导致脑正常功能紊乱和/或脑组织病理性损伤。TBI病理情况复杂，包括血脑屏障破坏、大面积神经炎症、轴索损伤及病变。据估计，全球每年新诊断的TBI患者约有5000-6000万。
尽管TBI的发生率较高，但很大一部分分子机制以及认知缺陷和脑损伤的基础仍然未知。
近年来的研究表明，TBI后SVZ和SGZ内神经发生增强。内源性NSCs被激活并迁移至神经损伤区域，分化为神经胶质细胞或少突胶质细胞并整合到受损的局部神经血管网络中，促进神经营养因子的分泌，参与神经修复。因此，激活TBI后内源性神经发生以促进伤后功能可能是一种潜在的治疗方法。
据报道，移植分化前的人类内源性神经干细胞 (ENSC) 可增加病变区域的血管生成和神经元存活率，减少星形胶质增生，从而改善运动功能。此外，研究人员还表明，在损伤后立即将胚胎皮质神经元移植到成人皮质中，有助于恢复受损的运动通路，并支持神经元投射的发（图3）。
（1）来自胎儿大脑的神经干细胞，分化为神经元细胞；
（2）直接从成纤维细胞产生的神经元细胞，扩增为神经元细胞以替代丢失的细胞。
外源性NSC移植可在一定程度上弥补内源性NSC不足的劣势，对TBI的治疗有显著的影响。小鼠和大鼠的实验证明，NSC移植后，移植的干细胞在损伤区域存活，并分化为成熟的星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元，可整合到宿主的神经回路中，改善损伤相关的认知和运动障碍。将人胎儿NSCs在伤后24h移植到TBI大鼠的海马中，移植的细胞能够存活。
04
神经干细胞和缺氧缺血性脑损伤
脑血管病是全球性的健康问题，其中缺血性中风的发病率和死亡率居高不下。溶栓治疗被认为是缺血性中风的最佳治疗方法。尽管它并不安全，而且通常不可避免地会造成组织损伤。这是一个复杂的过程，涉及氧化损伤和神经元凋亡。
早期研究报道了外源性NSC的特点，即它能够迁移到缺血性脑区，分化为神经元和神经胶质细胞，并促进内源性NSCs的分化和增殖。在大鼠中风模型中移植人类NSC显示出神经保护作用，具体表现为增强树突分支、增加皮质脊髓束投射和抑制炎症。已证明NSC移植后可改善中风大鼠的状况，这表明NSC介导调节血管生成和脑微血管形成，因为促血管生成因子的活性增加。
研究人员开展了一项小型1期转化研究，并证明了CTCoE3人类NSC在中风患者中的作用。将人类NSC植入壳核后，他们发现患者在移植后2年内都是安全的，没有出现任何副作用。然而，NIH中风量表显示略有改善。
由于NSC在脑卒中动物模型中的有效性，已开展使用NSC治疗慢性缺血性脑卒中的临床试验。尽管已注册了50多项使用干细胞治疗脑卒中的临床试验，但只有人类神经前体细胞系NT2/D1和永生化人类NSC系CTX进展到第1阶段和第2阶段。
NT2/D1细胞，也称为NT2细胞，是一种源自人类畸胎瘤的多能胚胎癌干细胞系，被认为是一种神经前体细胞系。用维甲酸治疗NT2/D1细胞可诱导后期神经元样细胞NT2N神经元（商品名：LBS-Neurons）的有丝分裂。一项第1期临床试验研究了NT2N神经元对患有严重运动障碍的基底神经节卒中患者的影响。18个月的血清或影像学评估证实了脑神经元移植对脑梗死合并运动障碍患者的安全性和适用性。
CTX0E03是来源于人胚胎脑组织的永生化人NSC系。CTX0E03已被用作临床级NSC，并在此基础上开发了商业产品CTX-DP，用于治疗慢性脑卒中（ReNeuron PISCES试验）。
CTX0E03在慢性脑卒中患者中进行的I期临床试验（PISCES I，NCT01151124）的5年随访结果显示：未发生免疫或细胞相关不良事件，仅发现手术或并发症的不良影响；移植后2年整体NIHSS评分提高了2分，这与神经功能的改善相关。
在另一项CTX0E03的2期临床试验（PISCESII，NCT02117635）中，12个月的随访未发现与细胞相关的安全事件，而15名患者发现临床相关的功能改善。
CTX0E03 PISCESIII（NCT03629275）已获批准，是一项随机、对照的2b期临床试验，旨在评估CTX细胞对慢性脑卒中患者的安全性和有效性（图4）。
神经干细胞 (NSC) 可以通过直接从胎儿或成人大脑的海马齿状回的颗粒下区和侧脑室的脑室下区提取来生成。从患者中分离出的NSC可以使用不同的因子进行重新编程。还可以通过使用分化因子从胚泡衍生的胚胎干细胞中生成NSC。
未来神经干细胞移植治疗脑部疾病需要解决的局限性
- 细胞剂量的调节是一个关键因素，因为低剂量无法提供治疗结果。而移植高剂量的组织来源的 NSC 可能会在体内凝结，并且存活率较低；
此外，对于神经退行性疾病患者，内源性 NSC 调控的分子机制仍然很大程度上未知；- 改进移植方式，针对性地调控脑局部微环境：通过基因工程技术精准调控微环境及联合移植，可促进移植NSCs的增殖和分化，大大提高治疗效果；
- 移植的方法、时机和剂量：应制定策略改进移植方法，使NSCs更利于向损伤区域聚集。
结论
干细胞疗法因具有更新细胞和替换受损细胞的再生潜力，可为多种疾病（包括神经退行性疾病）提供显著疗效。
神经干细胞因其神经发生能力而占据主导地位，与健康受试者相比，神经退行性疾病患者的神经发生率显著降低。
尽管基于神经干细胞移植治疗脑疾病的研究在不断增加，并且神经干细胞移植治疗策略为脑疾病提供了一种令人兴奋且有希望的治疗方法。
神经干细胞治疗脑部疾病的相关科研及临床研究正在多方位展开，得到了快速的发展，取得了可喜的成绩。相信随着科学研究与医疗技术的不断进步，神经干细胞疗法可以将脑部疾病的治疗窗口延长，为脑部疾病的治疗提供新型的解决方案。
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