2023年1月9日，意大利米兰IRCCS圣拉斐尔科学研究所神经病学系在在期刊《nature medicine》上发表了一篇关于“Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study（神经干细胞移植治疗进行性多发性硬化症患者：一项开放标签、I期研究）”的临床研究成果。

尽管该研究尚处于初步阶段，但在2年随访中未出现与细胞产品相关的严重不良反应，并且研究还发现神经干细胞发挥了神经保护作用。患者的质量和CSF蛋白水平增加，这能够促进CNS微环境的神经保护性重塑，此外整个大脑和GM体积损失率显著降低，这与注射的神经干细胞数量相关。

什么是多发性硬化症？

多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性、进行性、致残性的中枢神经系统脱髓鞘疾病，主要影响大脑、脊髓和视神经。在多发性硬化症中，免疫系统错误地攻击了神经纤维的髓鞘，这是一种保护神经纤维并促进神经信号传导的物质。当髓鞘受损时，神经信号的传导会受到影响，导致一系列的神经功能障碍。

进行性多发性硬化症（PMS）是多发性硬化症的一种类型，其特点是在没有明显复发的情况下，神经功能逐渐恶化。

尽管目前已经开发出几种有效的治疗方法，彻底改变了多发性硬化症 (MS) 的自然病程，但这些治疗方法主要应用于复发缓解型MS(RRMS) 患者，而对进行性MS(PMS) 的有效治疗仍然是一项未满足的需求。

在PMS中，治疗作用机制应结合神经保护、免疫调节和再生，以阻止不可逆的残疾进展。正在进行的PMS临床试验大多数都在评估重新利用的药物，由于缺乏针对性的靶点，结果不令人满意。

神经干细胞是具有有丝分裂活性、自我更新和多能性的细胞，能够分化为星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元，并迁移到特定的生物微环境或受损区域，促进功能和结构修复。

人胎儿神经干细胞的治疗特性已在非人类灵长类动物EAE中得到证实，其比啮齿动物模型更接近人类多发性硬化症的特征。因此我们在此报告STEMS的结果，STEMS是第一阶段临床试验，旨在评估人胎儿神经干细胞移植对进行性多发性硬化症患者的安全性。

2年随访证实：神经干细胞治疗多发性硬化症的安全性

STEMS是一项前瞻性、治疗探索性、非随机、开放标签、单剂量探索性1期临床试验（NCT03269071、EudraCT2016-002020-86），在意大利米兰的圣拉斐尔科学研究所进行。

方法：评估了12名进行性多发性硬化症患者（有病情进展的证据，扩展残疾状态量表≥6.5，年龄18-55岁，病程2-20年，未接受任何其他获批疗法）鞘内移植人胎儿神经干细胞移植的可行性、安全性和耐受性。（如图1）

01主要安全终点

• 研究程序耐受性良好，没有显著的急性程序并发症。
• 我们观察到低度、短暂性头痛和颈部肌肉僵硬，正如腰椎穿刺后预期的那样。在对照组之间没有观察到不良反应的显著差异。未报告严重不良反应。
• 总体而言，在2年的随访中观察到的不良反应均为1级或2级，但移植后78周发生的多发性硬化症复发除外，该复发由于新的增强病变导致临床症状恶化（EDSS从6.5降至7.5），随后经类固醇治疗和物理治疗后完全康复，但此次复发与干细胞移植无关。
• 迄今为止，在最后一位接受治疗的患者至少3年后，患者的存活率为100%。（图2）

02血浆生物标志物

移植后2年，tau、神经丝轻链 (NfL) 或泛素C末端水解酶-L1 (UCH-L1) 蛋白水平未发生显著变化，而胶质纤维酸性蛋白 (GFAP) 的血浆水平升高。（图3）

3.磁共振成像（MRI）评估

• 出现MRI活动的患者情况各异，如患者004和015在随访结束时有特定病变情况，患者013等也有不同的MRI活动表现。
• （图4）总结了2年随访后队列平均脑组织和脊髓萎缩测量值并按注射细胞数量分组。低剂量组和高剂量组患者灰质萎缩年化率有显著差异。
• 两名代表性患者分别接受低、高剂量细胞，发现总脑萎缩和灰质萎缩率较低与神经干细胞注射数量增加显著相关，随着神经干细胞数量增加脑白质萎缩率也会相应的减少，脑容量损失也随之减少。多元回归分析在调整相关因素后证实了这些显著相关性。（图5）

4.炎症、蛋白质组学和代谢组学脑脊液（CSF）分析

在46种检测物中，17种在基线和移植后低于可检测范围。

• 对可检测分析物进行主成分分析，高剂量组患者CSF免疫学特征变化更明显。移植后多种因子表达水平显著变化。
• 通过蛋白质组学分析，低剂量组和高剂量组分别有63种和78种蛋白质在基线和移植后3个月差异表达。
• 通路分析显示不同剂量组的富集通路情况。预先排序的基因集富集分析显示与先天免疫相关途径下调，神经系统发育等相关蛋白质组上调。
• 对脑脊液样本的代谢组学分析表明，低剂量组和高剂量组分别有8种和18种代谢物有显著差异，可能反映疾病表型。

讨论

据我们所知，STEMS是首个评估鞘内移植人胎儿神经干细胞对进行性多发性硬化症患者的安全性和最大耐受剂量的1期临床试验。

在安全性方面，未报告可能与手术相关的3级或更高级别的不良事件，也未报告与高频鼻咽癌治疗肯定相关的不良事件。所有观察到的不良事件均为轻度（1级）或中度（2级）。

患者临床指标有不同表现，如EDSS和9-HPT评分有恶化趋势，SDMT评分显著提高。MRI脑和GM体积变化与神经干细胞数量相关。CSF分析发现多种因子的变化，虽有混杂效应但可能表明神经干细胞有神经保护作用。

此外，我们的蛋白质组学分析支持神经干细胞可能具有促再生作用。与基线相比，CSF蛋白质组学通路分析强调了治疗后细胞外基质 (ECM) 组织通路和膜-ECM相互作用通路的富集；这些证据可能反映了接受治疗的患者中神经干细胞和血脑屏障 (BBB) 之间可能存在串扰，正如之前在临床前研究中证实的那样。

结论

综上所述，神经干细胞治疗多发性硬化症是可行、安全且耐受的。此外，研究还发现，接受最高剂量神经干细胞的患者在脑容量损失率方面显著降低，这表明神经干细胞可能具有神经保护作用。

这项研究为多发性硬化症患者带来了新的治疗选择，同时也为神经干细胞治疗在神经系统疾病中的应用提供了新的证据。随着研究的深入，我们有望在未来看到更多关于神经干细胞治疗多发性硬化症的临床试验，这将为多发性硬化症患者带来更多的希望。

相关阅读：想要了解更多关于神经干细胞的新闻咨询请点击这里！

参考资料：

Genchi, A., Brambilla, E., Sangalli, F. et al. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. Nat Med 29, 75–85 (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02097-3

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。