Nature Medicine：神经干细胞移植治疗多发性硬化 I 期临床结果（2024）

2023年1月9日，来自意大利IRCCS San Raffaele科学研究所等机构的研究人员在国际顶尖医学期刊Nature Medicine上在线发表了题为《进行性多发性硬化症患者的神经干细胞移植：一项开放标签的 1 期研究》的研究论文。

研究团队尝试了一种新方法，用于治疗进行性多发性硬化症的。研究团队从捐赠的流产胎儿（10-12周胎龄）脑中获得神经干细胞/前体细胞，并将其注射到进行性多发性硬化症患者的脊柱中，并成功减少了患者的疾病标志物。

这是全球第一项评估人类胎儿来源的神经干细胞/前体细胞（hfNPC）移植在进行性多发硬化症患者中的安全性的1期临床试验。

什么是多发性硬化症

该疾病好发于青年和中年，高发年龄是20-40岁，女性的发病率远远高于男性，青年女性最容易发作。症状主要表现为：视力下降、双下肢无力乃至瘫痪，严重影响患者的生活质量。

故此，许多患者常常唏嘘，“得了多发性硬化症，自己这辈子算是毁了！”

更糟糕的是，目前，尽管开发了几种彻底改变多发性硬化症 (MS) 自然病程的有效治疗方法，但它们的优势主要是针对复发缓解型MS (RRMS) 患者实现的，而针对进行性MS (PMS) 的有效疗法仍然是一个未满足的需求。在PMS中，治疗作用机制应结合神经保护、免疫调节和再生，以阻止不可逆的残疾进展。大多数正在进行的PMS临床试验正在评估由于缺乏量身定制的目标而导致结果不令人满意的改变用途的药物。

为了寻找到能够治愈多发性硬化症的方法，科学家将希望寄托在了干细胞疗法身上。其中神经干细胞在干预治疗多发性硬化症具有一定的临床应用价值。

神经干/前体细胞 (NPC) 是有丝分裂活跃的、自我更新的多能细胞，能够分化成星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元，并迁移到特定的生物生态位或受损区域，促进功能和结构修复。NPC移植仅通过结构细胞置换起作用的范例已被重新考虑。事实上，NPC可以根据中枢神经系统 (CNS) 微环境塑造他们的行为和命运，保持未分化的表型。

NPCs通过旁分泌机制和细胞间相互作用发挥营养支持、免疫调节和代谢信号，即所谓的旁观者效应，通过重建神经和神经胶质细胞之间的功能相互作用或唤醒内源性神经细胞来促进神经保护和组织修复。

神经干细胞移植治疗多发性硬化症

据文献中指出该研究团队尝试了一种新方法，用于治疗进行性多发性硬化症的。研究团队从捐赠的流产胎儿（10-12周胎龄）脑中获得神经干细胞/前体细胞，并将其注射到进行性多发性硬化症患者的脊柱中，并成功减少了患者的疾病标志物。

研究团队展开非随机、非双盲、单剂量的胎儿神经干细胞移植 I 期临床试验，目的是评估这一治疗方案等可行性和安全性。12位进展型多发性硬化病人进组，他们失能指数大于等于6.5，年龄在18岁到55岁之间，病程持续时间在2到20年之间，进组同时没有接受其他治疗。

临床试验设计

在临床试验开始前，入组受试患者皆症状严重，且已卧床不起。首先，患者接受腰椎穿刺，从脊髓中提取脊髓液以测量多发性硬化症标志物（神经营养因子和抗炎分子）水平，用以后期对比。因为多发性硬化症患者会发生脑萎缩（brain atrophy），因此每位患者还接受了核磁共振扫描，以测量大脑灰质体积。接着，12名多发性硬化症患者分别接受4次干细胞注射。

注：细胞量分别是0.7X10*6，1.4X10*6，2.8X10*6，5.7X10*6，按照患者体重计算，每kg相对应的细胞量。细胞给药方式：鞘内注射。

临床试验结果评估

结果显示：所有患者均没有出现与治疗相关的不良反应，在2年随访期中，病人都没有发生严重的副作用。治疗三个月后，对患者进行腰椎穿刺，发现患者脊髓液中的神经营养因子和抗炎分子都有所增加，移植的干细胞可能发挥了神经保护作用。

治疗两年后，每位患者又接受了核磁共振扫描，那些注射干细胞剂量最多的患者大脑灰质损失最少。

临床试验结果分析显示，患者移植的神经干细胞剂量越大，发生脑萎缩的概率就越低，脑脊液中抗炎分子以及神经保护分子的水平也就越高。

总结

综合上述结果，虽然这一I期临床试验较为初级，但是证实了神经干细胞移植治疗进展型多发性硬化是可行的，也是后期展开更大规模、更高剂量神经干细胞移植临床试验的有力依据。

参考资料：Genchi A, Brambilla E, Sangalli F, Radaelli M, Bacigaluppi M, Furlan R, Andolfo A, Drago D, Magagnotti C, Scotti GM, Greco R, Vezzulli P, Ottoboni L, Bonopane M, Capilupo D, Ruffini F, Belotti D, Cabiati B, Cesana S, Matera G, Leocani L, Martinelli V, Moiola L, Vago L, Panina-Bordignon P, Falini A, Ciceri F, Uglietti A, Sormani MP, Comi G, Battaglia MA, Rocca MA, Storelli L, Pagani E, Gaipa G, Martino G. Neural stem cell transplantation in patients with progressive multiple sclerosis: an open-label, phase 1 study. Nat Med. 2023 Jan;29(1):75-85. doi: 10.1038/s41591-022-02097-3. Epub 2023 Jan 9. PMID: 36624312; PMCID: PMC9873560.

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