神经干细胞移植治疗脑瘫的可行性如何？一项社区调查告诉你结果！

脑瘫 (CP) 是儿童期最常见的残疾，不幸的是，有效的干预措施有限，也没有神经再生治疗。虽然CP有多种病因，但该病症的特点是对发育中的大脑造成伤害。脑成像发现50%至76%CP患者存在白质、灰质和局灶性病变部位的异常和/或体积减少。

干细胞疗法，包括神经干细胞 (NSC)，正在研究预防或修复脑损伤，并为CP提供科学上合理的治疗方法。与其他干细胞类型（包括间充质干细胞、脐带血细胞和造血干细胞）不同，NSCs能够大量移植到受损的大脑中。在脑内，移植的NSC可以形成三种主要的脑细胞类型：少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经元。因此，NSCs为CP患者提供了神经再生的希望，并为治疗围产期脑损伤提供了强有力的、不断积累的临床前证据。

迄今为止，我们已经看到许多已发表的神经干细胞移植治疗脑瘫临床试验证明了安全性和一些早期疗效，然而需要解决一些重要的实践和伦理考虑，以帮助进一步的临床转化。

神经干细胞移植治疗脑瘫主要考虑哪些问题？

• 01，首先，NSCs最初是从胎儿组织中获得的，现在可以从胚胎和诱导多能 (iPSC) 干细胞中获取。然而胎儿和胚胎干细胞通常被认为是“道德上有争议的”，尽管最近有报道称公众支持使用它们。尽管文献中有公众意见，但CP社区对这些细胞类型的临床使用的具体观点尚不清楚。

• 02，其次，可能需要伴随手术来提高NSC治疗的疗效，例如神经外科和免疫抑制。NSCs没有免疫特权，供体NSCs可能会被免疫系统排斥，因此可能需要长期免疫抑制。此外，移植的NSCs穿过血脑屏障或脉络丛并迁移穿过受损大脑的能力有限。由于神经再生是该疗法的目标，因此大多数临床前研究都采用直接将神经干细胞注射到大脑中的方法，因此神经外科手术可能是必要的。这两种伴随程序都存在风险，可能会使这种疗法不太为CP社区所接受。免疫抑制的副作用可能包括高血压、肾毒性和感染风险增加。

• 03，最后，神经外科手术具有不同的风险，例如出血以及使用麻醉剂和镇静剂的风险。因此，考虑到这些值得注意的因素，评估CP社区的意见非常重要。

近期，澳大利亚哈德逊医学研究所在《Stem Cell Res Ther》国际期刊发表一篇关于脑瘫患者家属对于神经干细胞疗法治疗脑瘫的可接收性的文章，研究人员认为目前神经干细胞移植在应用脑瘫方面的可行性如何？患者及家属是否愿意使用神经干细胞疗法来改善脑瘫的症状？来自脑瘫患者及家属的意见非常重要。因此进行一项临床试验综述调查。

方法：患有CP的澳大利亚居民和CP患者的父母/照顾者完成了一份调查问卷，以确定他们是否愿意使用来自三种来源（胎儿、胚胎和诱导多能干细胞）的神经干细胞，以及他们是否愿意接受具有潜在治疗效果的伴随手术（神经外科、免疫抑制）风险。为了进一步探讨他们的观点，参与者还回答了关于他们对NSC来源的伦理担忧以及他们对神经干细胞移植治疗后有意义结果的看法的问题。

主要调查的问题：神经干细胞来源、神经外科、免疫抑制、参与临床试验的意愿和有意义的运动改善等关键的问题进行分析。

结果：总共有232人同意了接受调查。尽管需要进行神经外科手术和免疫抑制，但参与者愿意使用来自所有三种细胞来源的神经干细胞，并且愿意接受 神经干细胞治疗。患者高度愿意使用各种来源的神经干细胞治疗脑瘫

大多数参与者愿意使用所有三种类型的神经干细胞移植（图1a) 作为治疗他们自己的CP或他们照顾的患有CP的孩子/人（胎儿，79.1%；胚胎，84.3%；iPSC，89.6%）（图1b)。

比较三种细胞来源的NSC的使用意愿，与胎儿NSC相比，参与者更愿意使用胚胎NSC，与胎儿和胚胎NSC相比，参与者更愿意使用iPSC-NSC。被照顾的儿童/人的GMFCS水平与使用iPSC衍生的NSC的意愿存在显着差异相关。此外，参与者年龄与使用胚胎衍生NSCs的意愿的显着差异相关，事后分析显示30-39岁的参与者比60岁以上的参与者更愿意使用胚胎衍生的NSC ( p=0.005)。

所有三个神经干细胞来源的道德问题都很低

大多数参与者表示，他们对来自胎儿、胚胎或iPSC来源的神经干细胞没有伦理担忧（分别为 80.8%、86.9%、95.9%）（图1C）。

患者一般愿意使用神经外科和免疫抑制作为NSC治疗的伴随程序，但有一定程度的犹豫

神经外科和免疫抑制可能是有效神经干细胞治疗的必要组成部分; 然而，两者都与增加的风险有关。参与者考虑了神经外科手术的一系列好处，包括它允许将神经干细胞直接给予受伤部位，使神经干细胞移植最有效，并且是使用神经干细胞代替死亡脑细胞的唯一方法。向参与者呈现的风险包括1-2%的出血风险、1-2%的感染风险和<1%的麻醉剂过敏风险。

向参与者展示的免疫抑制的潜在风险包括免疫系统功能下降至少9个月。向参与者展示的免疫抑制的好处包括延长NSC在大脑中的存活时间，增加神经干细胞的好处，这可能会导致更大的认知和运动改善。

此外，鉴于需要使用免疫抑制，59.7%参与者愿意使用NSC（图2b)。两种伴随手术都存在明显的不确定性，因为神经外科和免疫抑制的第二常见反应是“不确定”（分别为20.3%和22.9%）。此外，与神经外科手术相比，参与者使用免疫抑制的意愿明显较低 ( p=0.003)。

参与者愿意使用神经干细胞 (NSC)，因为需要a通过神经外科手术和b结合免疫抑制来管理它们。c鉴于需要神经外科和免疫抑制作为NSC治疗的伴随，他们选择参加临床试验的可能性。

参与者可能会参加NSC临床试验 (55.2%)，即使需要进行神经外科手术和免疫抑制，最常见的反应是“极有可能”（30.6%，n=57），其次是“不确定”（21.0 %） , n=39) (图 2个C）。参与者的人口统计数据并未显着影响响应。

对神经干细胞移植治疗的支持随着接受者年龄的增加而增加

导致CP的脑损伤通常发生在怀孕期间或出生前后。来自临床前研究的证据表明，损伤后早期用干细胞治疗可获得最佳结果。因此，鉴于需要同时使用神经外科手术和免疫抑制，我们想衡量五个接受者年龄组（从新生儿到成人）对神经干细胞移植治疗的支持是否不同。

新生儿接受者最常见的反应是“不确定”（30.1%，n=56），其次是“强烈支持”（28.0%，n=52）。有趣的是，婴儿、儿童、青少年和成人最常见的反应是“强烈支持”（32.8%、38.7%、44.1%、52.7%），并且支持显着增加。建议接受者年龄增加。

参与者支持神经干细胞 (NSC) 治疗，因为需要通过神经外科手术进行治疗，并结合五个年龄组的免疫抑制：a 新生儿，0-3 个月，b婴儿，0-18 个月，c儿童，18 个月和以上，d青少年和e成人

在运动和非运动结果领域定义一系列有意义的治疗效果

根据他们对CP的生活经验，参与者被问及如果他们将来考虑接受干细胞治疗，什么会构成运动功能的微小但显着的改善。向参与者提供了一份关于干细胞治疗的假设性考虑因素列表，包括15%的感染几率、2%的其他不良事件风险和10-20%的运动功能改善。从参与者的自由文本回复中，内容分析产生了七类治疗效果（和九个子类），包括粗大和精细运动功能，以及其他各种非运动领域，包括日常生活活动、认知功能和智力能力、沟通、独立性、生活质量和“任何改善”（表3)。

类别/子类别	描述	示例响应
运动功能	提高进行随意运动和控制不随意运动的能力	“运动功能的任何改善对我儿子来说都是极好的，因为他没有任何独立/有意的运动。”
精细运动功能	使用手和较小的肌肉群（如手指）改善小动作	“手指/手的更精细的运动控制能够更好地抓住和操纵事物。”
粗大运动功能	提高涉及大肌肉群的技能，例如站立、行走、跑步、爬行、稳定性、灵活性、平衡和协调	“……如果他的走路稍微进步一点点就好了。”
脑瘫运动障碍	减少运动障碍的症状，包括痉挛、肌张力障碍和共济失调	“我腿部肌肉的痉挛减少了。”
日常生活活动	提高执行基本和日常日常任务的能力	“提高日常工作能力。”
自理	提高执行基本日常任务以照顾自己的能力，例如梳理、进食、洗澡和如厕	“让她能够拿着叉子或勺子自己吃饭。”
接送服务	改进的转移，例如，从轮椅到马桶，进出车辆	“更容易从轮椅转移到床上或厕所，然后再返回。”
社会化	改善社交，例如玩耍、跟上同龄人、运动、手工艺和音乐	“像其他孩子一样玩耍。”
认知功能和智力	改善认知功能，例如学习、理解和智力	“提高她的智力/心智能力。”
沟通	提高沟通能力，例如提高说话速度和清晰度，使用通讯设备	“如果你能告诉我这可能有助于他说话，或者用他的手清楚地签名，我可能会冒险。”
独立	提高脑瘫患者或父母/照顾者的独立性，包括减少对父母/照顾者的依赖	“如果它实现了独立或一定程度的独立，那么冒险是值得的。”“如果我的兄弟能够在没有家人帮助的情况下帮助自己做好准备或者能够稍微运送自己，那就太好了。”
对干预的依赖	减少使用或独立于物理治疗、药物、手术、设备和干预措施，例如肉毒杆菌素、踝足矫形器	“……放弃肉毒杆菌素注射的能力。”“……减少髋部或脊柱的反复手术。”
生活质量	提高脑瘫患者、父母、照顾者或家人的生活质量	“……改善他们的生活质量和家庭的生活质量。”
身体的	减少疼痛、疲劳和受伤风险	“我希望能够有更好的日子，而不是更糟糕的日子。醒来时没有痛苦。”
心理	更幸福的生活、尊严和自信	“这意味着包容。并向她证明她是一笔宝贵的财富。目前，她被人议论、忽视或贬低。”
任何改进	任何领域的任何改进都被认为是“有价值的”	“我们会采取任何我们能得到的改进。”

讨论

这是第一项调查澳大利亚CP社区人士对神经干细胞疗法治疗脑瘫的可接受性的研究。

我们发现总体而言，>75%的参与者愿意在所有三种细胞来源（胎儿、胚胎和iPSC）中使用神经干细胞，支持使用这些细胞类型作为脑瘫的潜在治疗方法。

此外，该研究表明，如果有严格的监管，参与者会接受人类胚胎干细胞。

参与者愿意使用神经干细胞，尽管需要接受“有风险的”神经外科和免疫抑制手术，并表示愿意参加神经干细胞移植治疗的临床试验。这与一项针对脊髓损伤患者的调查一致，该调查显示参与者将在干细胞临床试验中承担特定水平的风险（例如，1%的感染风险）。这些结果并不令人惊讶，因为我们知道许多患者愿意花费巨大的经济成本前往接受具有潜在风险的干细胞治疗。

结论

神经干细胞移植有可能改善脑瘫中受伤的脑组织并减轻症状/功能，但围绕神经干细胞移植治疗用途的复杂考虑需要利益相关者和社区的意见。

在这里，我们已经表明，即使提供了道德和实际考虑因素，澳大利亚脑瘫社区的人们也支持神经干细胞移植治疗。

参考资料：Smith MJ, Finch-Edmondson M, Miller SL, Webb A, Fahey MC, Jenkin G, Paton MCB, McDonald CA. Acceptability of neural stem cell therapy for cerebral palsy: survey of the Australian cerebral palsy community. Stem Cell Res Ther. 2023 Feb 3;14(1):18. doi: 10.1186/s13287-023-03246-2. PMID: 36737828; PMCID: PMC9898914.

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