类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，以对称性关节炎为主要特征，严重影响患者的生活质量。传统治疗类风湿关节炎的方法包括药物治疗、物理治疗和手术治疗，但这些方法往往只能缓解症状，不能根治疾病。近年来，干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段，为类风湿关节炎患者带来了新的希望。

本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗类风湿关节炎的研究进展，为类风湿关节炎患者临床治疗提供参考。

类风湿关节炎的治疗方法

目前传统治疗类风湿关节炎（RA）的方法虽然已经取得了一定的疗效，但传统治疗通常需要长期服用药物，如非甾体抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素和疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）。这些药物可能导致胃肠道不适、高血压、骨质疏松等副作用。并且即使在接受传统治疗的情况下，RA的关节损伤和功能丧失在某些患者中可能仍然是不可逆的。

干细胞具有自我更新和多向分化的潜能，在特定条件下可以分化为多种类型的细胞。间充质干细胞因其免疫调节、抗炎和促进组织修复的特性，在治疗类风湿关节炎方面显示出巨大潜力。本文主要盘点国内各个医院使用干细胞治疗类风湿关节炎患者的临床研究进行分析和总结。为患者提供更多的选择。

干细胞治疗类风湿关节炎的原理和机制

• 免疫调节作用：干细胞具有免疫调节功能，它们能够通过多种机制抑制免疫细胞的活性，减少炎症反应。例如，干细胞可以诱导调节性T细胞（Tregs）的产生，这些Tregs能够抑制其他免疫细胞的活性，从而减少对关节的攻击。
• 抗炎作用：干细胞能够抑制炎症因子的产生，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）和IL-6，减少关节炎症。
• 组织修复和再生：干细胞具有分化成多种细胞类型的潜能，包括骨细胞、软骨细胞等。在RA患者中，干细胞可能参与受损关节组织的修复和再生，促进关节功能的恢复。
• 抑制血管生成：干细胞能够抑制新血管的形成，这在RA中是有益的，因为过度的血管生成可能会加剧炎症和关节损伤。
• 旁分泌作用：干细胞通过分泌生长因子、细胞因子和趋化因子等，如肝细胞生长因子（HGF）、血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子-β（TGF-β），促进受损组织的修复。
• 抑制纤维化：干细胞能够抑制成纤维细胞的增殖和胶原蛋白沉积，减少关节纤维化。
• 促进血管新生：通过分泌VEGF和其他血管生成因子，干细胞有助于改善受损关节的血液供应。

国内运用干细胞治疗类风湿关节炎的医院有哪些？

2010年11月16日，北京大学人民医院在期刊杂志《Arthritis Research & Therapy》上发布了一篇关于Therapeutic potential of human umbilical cord mesenchymal stem cells in the treatment of rheumatoid arthritis（人脐带间充质干细胞在治疗类风湿关节炎中的治疗潜力）的文章。

目的：评估了人类脐带间充质干细胞在类风湿关节炎中的潜在免疫抑制作用。

方法：探讨了系统性输注人类 UC-MSCs 对小鼠模型中的胶原诱导性关节炎 (CIA) 的治疗效果。

结果：在体外，人脐带间充质干细胞能够通过IL-10、IDO 和 TGF-β1 抑制类风湿关节炎患者FLS的增殖。此外，FLS 的侵袭性行为和 IL-6 分泌也受到显著抑制。

结论：人脐带间充质干细胞在体外抑制了类风湿关节炎的FLS和T细胞的各种炎症作用，并在体内减弱了 CIA的发展，这强烈表明人脐带间充质干细胞可能是类风湿关节炎的一种治疗策略。

2013年8月13日，中国人民解放军第323医院联合北京协和医学院血液学研究所在期刊《Stem Cells and Development》发表了一篇Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Patients with Active Rheumatoid Arthritis: Safety and Efficacy（人脐带间充质干细胞治疗活动性类风湿关节炎患者的安全性和有效性）的文章。

目的：估人脐带间充质干细胞 (UC-MSCs) 治疗类风湿关节炎 (RA) 的安全性和有效性

方法：招募了172名对传统药物反应不佳的活动性类风湿关节炎患者。

结果：患者血清肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素 6 水平降低（P <0.05），外周血CD4 ⁺ CD25 ⁺ Foxp3 ⁺调节性 T 细胞百分比升高（ P <0.05）。

结论：数据表明，使用DMARDs加人脐带间充质干细胞治疗可为活动性类风湿关节炎患者提供安全、显著且持久的临床益处。

2015年2月20日，湖北医药学院附属人民医院联合湖北省十堰市妇幼保健院发表了一篇脐带间充质干细胞辅助治疗难治性类风湿关节炎2例分析的文章。

目的：观察脐带间充质干细胞辅助治疗难治性类风湿关节炎的疗效和安全性。

方法：将细胞总数为(5～7)×107个的脐带间充质干细胞通过静脉输注途径移植到自愿接受干细胞移植的2例难治性类风湿关节炎患者体内。

结果：脐带间充质干细胞辅助治疗后1个月,2例患者的临床症状均明显改善,28个关节的疾病活动度评分(DAS-28)由3.6分和4.0分别降低为2.2分和2.6分，随访1年未观察到与治疗有关的不良反应,且症状持续缓解无复发。

结论：脐带间充质干细胞辅助治疗难治性类风湿关节炎可缓解临床症状,且未观察到与治疗有关的不良反应,安全性好。

2016年1月25日，河南省新乡市第一人民医院发表了一篇关于间充质干细胞治疗类风湿关节炎贫血的临床研究的文章。

目的：观察脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎(RA)贫血的临床疗效。

方法：20例患者随机分为试验组和对照组,各10例。

结果：两组患者治疗后疾病活动度评分(DAS28)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)较治疗前明显下降。

结论：人脐带间充质干细胞联合甲氨蝶呤治疗RA中度贫血,应用方便、安全、有效,可在临床推广。

2018年1月20日，陆军军医大学/第三军医大学西南医院发表了一篇关于脐带间充质干细胞输注治疗难治性类风湿关节炎的疗效及安全性初探的文章。

目的：探讨脐带间充质干细胞(UC-MSCs)输注治疗难治性类风湿关节炎(RA)的疗效和安全性。

方法：2014年12月至2015年11月该院经改善病情抗风湿药(DMARDs)治疗无效的难治性RA住院患者4例,签署知情同意书后予脐带间充质干细胞混悬液静脉输注1次,细胞数为1×10～6个/kg。

结果：脐带间充质干细胞输注治疗后3名患者关节肿胀压痛数、血沉及DAS28(4)明显改善。所有患者均未发生过敏、排斥及其他严重不良反应,血常规肝肾功无异常变化。

结论：脐带间充质干细胞输注治疗难治性类风湿关节炎安全性良好,能在一定程度上改善部分难治性类风湿关节炎患者的病情。

2019年12月19日，中国人民解放军空军第986医院细胞治疗中心联合澳门大学健康科学学院转化医学研究所癌症中心在国际期刊《Drug Design, Development and Therapy》上发布了一篇Efficacy and Safety of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Rheumatoid Arthritis Patients: A Prospective Phase I/II Study（脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎患者的疗效和安全性：一项前瞻性 I/II 期研究）的文章。

目的：本研究旨在评估脐带间充质干细胞和DMARDs联合用于治疗类风湿关节炎的长期有效性和安全性。

方法：研究招募64名年龄为18~64岁的类风湿关节炎患者，治疗期间患者在输注100 mL生理盐水后立即静脉注射40 mL脐带间充质干细胞悬浮液产品。

结果：脐带间充质干细胞治疗后1年及3年，血常规、肝肾功能及免疫球蛋白检查均未见异常，均在正常范围。

结论：脐带间充质干细胞加DMARDs疗法对于类风湿关节炎患者来说是一种安全、有效且可行的治疗选择。

2020年5月26日，贵州省骨科医院在国际期刊《firontiers》发表了一篇关于Exosomal MicroRNA-320a Derived From Mesenchymal Stem Cells Regulates Rheumatoid Arthritis Fibroblast-Like Synoviocyte Activation by Suppressing CXCL9 Expression（来自间充质干细胞的外泌体microRNA-320a通过抑制CXCL9表达来调节类风湿关节炎成纤维细胞样滑膜细胞活化）的文章。

结果：揭示了miR-320a和CXCL9在类风湿关节炎患者滑膜组织中的相互表达。CXCL9敲低或miR-320a上调可抑制 RA-FLS 的激活、迁移和侵袭。CXCL9被证实是miR-320a的靶点，在miR-320a存在的情况下，CXCL9 过表达可恢复 RA-FLS 功能。

结论：发现间充质干细胞衍生外泌体参与了miR-320a的细胞间转移，随后抑制了类风湿关节炎的进展。

2020年8月20日，四川大学华西医院在国际期刊《firontiers》发表了一篇关于Immunomodulatory Effects of Mesenchymal Stem Cells and Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles in Rheumatoid Arthritis（间充质干细胞及其衍生的细胞外囊泡在类风湿关节炎中的免疫调节作用）的文章。

文章总结了MSC和MSC-EVs在类风湿关节炎中的特性和生物学功能。我们对MSC和MSC-EVs在类风湿关节炎中的作用机制的理解不断加深，为类风湿关节炎的潜在生物标志物和治疗策略提供了见解。

2021年9月15日，第四军医大学986医院、澳门大学健康科学学院、柳州市妇幼保健院检验科和陕西九洲生物医药科技集团联合在国际期刊《Drug Design, Development and Therapy》上发布了一篇Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy for Regenerative Treatment of Rheumatoid Arthritis: Opportunities and Challenges（脐带间充质干细胞疗法用于类风湿关节炎再生治疗：机遇与挑战）的文章。

结果表明：脐带间充质干细胞对类风湿性关节炎患者有较好的疗效和耐受性，已成为治疗类风湿性关节炎的一种有前途的替代疗法。类风湿性关节炎的发病机制与免疫机制和细胞因子紊乱有关。脐带间充质干细胞来源广泛，免疫原性反应低，克服了传统干细胞来源不足、同种异体排斥和伦理道德等局限性。由于脐带间充质干细胞在临床实践中取得了一定的疗效，副作用少，值得进一步开展大样本RCTs进行评估。

2023年6月1日，锦州医科大学附属第三医院、辽宁省医学组织工程重点实验室、解放军医学院和中国科学院大学联合在解放军医学院学报上发布了一篇关于负载双氯芬酸钠的间充质干细胞外泌体对类风湿关节炎小鼠治疗的研究的文章。

背景：类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的临床干预措施以控制炎症为主，但一部分患者对常规治疗手段表现出低响应性，因此亟须探索新型治疗方式以满足治疗需求。

目的：探讨负载双氯芬酸钠(diclofenac sodium,DS)的间充质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)来源的外泌体(exosomes,EXs)对类风湿关节炎的治疗作用。

方法：从小鼠的骨髓中获取MSCs并进行体外培养，将收集的MSCs上清液通过超速离心法提取外泌体，并利用超声法将DS装载进EXs以构建纳米药物DS@EXs。

结果：透射电镜展示EXs和DS@EXs的形态均呈茶托样，DS@EXs的粒径保持在100 nm，电势保持在-12 mV，与EXs相似。

结论：DS@EXs可以减弱类风湿关节炎小鼠的炎性反应并且缓解骨质的侵蚀。 

干细胞治疗类风湿关节炎的临床研究进展

截止2024年8月2日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗类风湿关节炎临床研究项目有14项。其中国内发布的占据4项。

国内项目包括：

深圳市黄蜂玉米生物技术有限公司	Human Umbilical Cord-Mesenchymal Stem Cells for Rheumatoid Arthritis（人类脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎）
安联生物科技股份有限公司	Safety and Efficacy Study of Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells for Rheumatoid Arthritis (RA)（脐带间充质干细胞治疗类风湿关节炎（RA）的安全性和有效性研究）
北京百利信生物技术有限公司	Safety and Efficacy Study of Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells(BC-U001) for Rheumatoid Arthritis（人脐带间充质干细胞（BC-U001）治疗类风湿关节炎的安全性和有效性研究）
南京大学医学院附属南京鼓楼医院	Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Primary Sjögren’s Syndrome (pSS)（同种异体间充质干细胞移植治疗原发性干燥综合征（pSS）)

干细胞治疗类风湿关节炎的安全性

干细胞治疗类风湿关节炎（RA）在临床研究中显示出了较好的安全性和耐受性，但也可能存在一些潜在的副作用和风险：

• 低热和头晕：在一些临床研究中，部分患者在干细胞输注后出现低热和头晕，这些症状通常在24小时内消退。
• 轻微不适反应：部分患者在接受干细胞治疗后可能会出现轻微的不适反应，如注射部位的疼痛、红肿等。
• 免疫调节功能：干细胞治疗类风湿关节炎的免疫调节功能可能会影响患者的免疫系统，但目前的研究显示，这种影响通常是积极的，有助于减轻炎症和改善症状。

干细胞治疗类风湿关节炎的副作用相对较少，且在一些研究中被认为是安全的。但患者在接受干细胞治疗前应与医生详细讨论，并进行全面评估。

结论

干细胞治疗为类风湿关节炎患者提供了一种新的治疗选择。随着研究的深入，我们期待干细胞治疗能够为类风湿关节炎患者带来更有效、更安全的治疗手段。

本综述认为，目前干细胞移植治疗类风湿关节炎的技术迟迟未上市的原因有:

1. 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段，需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
2. 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如，中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
3. 干细胞制剂的质量控制要求非常严格，包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
4. 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力，也需要获得监管机构的审批才能上市。

因此，未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性，以实现其在临床上的广泛应用。

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