中风,也称为脑卒中,是一种临床紧急情况,由脑部血管的阻塞或破裂引起,导致脑组织损伤和一系列神经功能障碍。中风是全球主要的死亡和残疾原因之一,对患者及其家庭以及社会医疗系统构成了巨大负担。
本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗中风的研究进展,为中风患者临床治疗提供参考。
中风的治疗方法
目前,中风的治疗方法包括药物治疗、物理治疗、手术治疗,以及新兴的干细胞治疗。遗憾的是,这些方法并非对每个患者都有效,更重要的是:
物理治疗和康复训练对于完全恢复中风前的神经功能状态效果有限。长期服用药物则会造成消化系统不适、出血风险等。手术治疗如动脉搭桥术等虽然旨在恢复血流,但手术本身存在风险,且并非所有患者都适合手术治疗。
近年来,随着再生医学的发展,干细胞治疗中风作为一种新兴的治疗方法,利用干细胞的自我更新和分化潜能,为中风患者提供新的修复策略。本文主要盘点国内各个医院使用干细胞治疗中风患者的临床研究进行分析和总结。为患者提供更多的选择。
干细胞治疗中风的原理和机制
干细胞治疗中风的机制复杂多样,涉及多个生物学过程。以下是干细胞治疗中风可能发挥作用的几个关键机制:
- 细胞替代:干细胞治疗的核心机制之一是通过将干细胞引入受损的脑组织来替代死亡或受损的神经细胞。这些干细胞可以分化成多种类型的细胞,包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞,从而有助于恢复脑功能。
- 分泌效应:干细胞在治疗过程中可以分泌多种生物活性分子,如生长因子、细胞因子和神经递质等。这些分子可以促进局部微环境的改善,刺激周围细胞的生存和功能,以及促进受损神经组织的修复和再生。
- 抗炎作用:中风后的炎症反应是导致进一步神经细胞损伤的重要因素。干细胞具有抗炎作用,能够减少炎症细胞的浸润和炎症介质的释放,从而减轻炎症对脑组织的损害。
- 促进血管生成:中风后的脑组织可能出现血流供应不足,干细胞可以促进新血管的形成,改善受损区域的血液循环,为受损细胞提供必要的营养和氧气。
- 神经保护:干细胞可能通过直接或间接的方式保护存活的神经细胞免受进一步的损伤,例如通过减少细胞凋亡、氧化应激和excitotoxicity(兴奋毒性)等机制。
- 促进神经可塑性:中风后的大脑需要重新组织和调整其连接,以适应损伤后的新环境。干细胞可能通过促进神经可塑性,帮助建立新的神经网络,从而改善功能恢复。
盘点国内开展干细胞治疗中风临床研究的医院有哪些?
国内运用间充质干细胞移植治疗中风的医院
2016年6月,吉林大学第一医院联合牡丹江医学院红旗医院在期刊《Neural Regeneration Research》上发表了一篇关于Bone marrow mesenchymal stem cell therapy in ischemic stroke mechanisms of action and treatment optimization strategies(骨髓间充质干细胞治疗缺血性脑卒中的作用机制及治疗优化策略)的文章。
研究表明:骨髓间充质干细胞已被用作基因载体,用于细胞治疗和基因治疗的联合治疗。骨髓间充质干细胞与药物治疗的联合治疗是一种简单、高效、可行的治疗方法,具有累积和协同作用。诱导骨髓间充质干细胞分化为神经细胞或去分化为原始干细胞是骨髓间充质干细胞治疗中风的有效方法。
2018年9月25日,复旦大学华山医院在国际期刊《Cell Transplantation》上发表了一篇关于Transplanting Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Ischemic Stroke(移植间充质干细胞治疗缺血性中风)的文章。
研究表示:间充质干细胞具有诸多优点:易于采集、扩增和长期保存;可快速分离,具有相对的免疫特权;可采用多种方式管理;使用时不会引发许多伦理问题。
2018年10月22日,中山大学附属第三医院联合上海交通大学附属第六人民医院在国际期刊《Cell Transplantation》上发表了一篇关于Mesenchymal Stem Cell Therapy in Stroke: A Systematic Review of Literature in Pre-Clinical and Clinical Research(中风的间充质干细胞治疗:临床前和临床研究文献的系统回顾)的文章。
背景:间充质干细胞 (MSC) 是大多数中风临床前和临床研究中使用的干细胞的主要来源。
方法: 纳入了78项研究。41项研究使用的MSCs来源于人,33项研究使用大鼠,2项研究使用小鼠,1项研究使用狗,还有2项研究未说明MSC来源。
结果:在临床研究中,还使用了几种结果测量方法,包括整体损伤量表或运动损伤量表和整体功能量表。这些人体研究中的大多数在不同结果测量上显示出统计学上显着的积极结果。
结论:通过对间充质干细胞移植的临床前和临床研究进行系统回顾,发现间充质干细胞可增强中风幸存者的康复。
2021年6月15日,浙江大学医学院附属第二医院在国际期刊《Stem Cells International》上发表了一篇Progress in Mesenchymal Stem Cell Therapy for Ischemic Stroke(间充质干细胞治疗缺血性中风的进展)的文章。
背景:间充质干细胞 (MSCs) 疗法正在成为一个新的研究热点,在治疗包括 IS 在内的多种人类疾病方面具有巨大的潜力。
方法:共检索到过去五年间296个相关结果,剔除120篇综述、系统综述、评论及不相关的文章,最终共检索到176篇研究文章。
结果:最早的临床试验仅纳入30例受试者,其中5例患者在急性卒中后5~7周接受了1×108 间充质干细胞治疗。在1年的观察期内,这5例患者均未出现不良事件,并且这5例患者的巴塞尔指数(BI)均明显改善,提示神经功能有一定改善。
结论:间充质干细胞移植为缺血性脑中风的治疗提供了希望,进一步研究其机制、优化其治疗策略将为MSC治疗的临床转化奠定坚实的基础。
2022年6月27日,吉林大学第一医院在国际期刊《Int J Med Sci》上发表了一篇关于Treatment of ischemic stroke with modified mesenchymal stem cells(利用改良间充质干细胞治疗缺血性中风)的文章。
背景:间充质干细胞(MSC)疗法是一种很有前途的治疗方式,可以促进神经和血管发育,改善神经功能。
结果与结论:异体间充质干细胞治疗缺血性中风似乎是安全可行的。临床试验已证明基因改造间充质干细胞的安全性和有效性。现有证据表明,使用各种基因靶点或预处理改造的异体间充质干细胞治疗各个阶段的缺血性中风具有良好的前景。
2023年2月20日,首都医科大学附属北京地坛医院联合中国康复研究中心北京博爱医院发布了一篇关于间充质干细胞在缺血性脑卒中治疗中的免疫调节作用的文章。
研究表明:间充质干细胞诱导的免疫调节可能在卒中后神经损伤修复中发挥重要作用。本文结合最新研究进展,就MSCs的潜在机制、临床应用、目前存在的问题等进行综述,以期为缺血性脑卒中的治疗提供新的治疗思路。
国内运用神经干细胞移植治疗中风的医院
2011年12月1日,潍坊市人民医院在国际期刊《 Current Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Adult Neural Stem Cells: Response to Stroke Injury and Potential for Therapeutic Applications(成人神经干细胞:对中风损伤的反应和治疗应用的潜力)的文章。
实验表明:细胞外基质和基质重塑因子在引导损伤部位内成人神经干细胞/祖细胞的细胞分化和迁移方面起着关键作用。内源性成体和外源性神经干细胞/祖细胞治证实其可作为中风的潜在治疗方法。
2018年7月18日,第二军医大学长海医院在国际期刊《Experimental and Therapeutic Medicine》上发表了一篇关于Protective effects of primary neural stem cell treatment in ischemic stroke models(原发性神经干细胞治疗对缺血性中风模型的保护作用)的文章。
研究表明,除了增加细胞存活率以改善大鼠中风后的功能恢复外,神经干细胞还可以激活 PI3k/Akt/GSK-3β 通路并减弱炎症过程和自噬。这些影响有助于神经干细胞在缺血性中风中发挥潜在的有益作用。移植到缺血性病变缺血边界区周围的海马中的神经干细胞有助于中风后的功能恢复。
2019年10月26日,广州医科大学第二附属医院在国际期刊《World J Stem Cells》上发表了一篇关于Neural stem cell transplantation therapy for brain ischemic stroke: Review and perspectives(神经干细胞移植治疗脑缺血性卒中:回顾与展望)的文章。
背景:由于缺血性脑卒中不可逆的功能性神经元丢失和神经组织损伤,干细胞移植可能是最有希望的治疗方法。
结果与结论:目前包括缺血性中风在内的难治性神经系统疾病最有前景的治疗方法是基于干细胞移植。神经干细胞作为一类仅存在于神经系统的特殊干细胞,在神经系统疾病的修复中发挥着非常重要的作用。神经干细胞是一种天然的种子资源,不仅可以补充坏死的神经细胞或组织,还可以参与内源性的修复机制。
2019年11月18日,大连医科大学附属第一医院在国际期刊《Neural Regeneration Research》发表了一篇关于Neuroregeneration and functional recovery after stroke advancing neural stem cell therapy toward clinical application(中风后的神经再生和功能恢复推动神经干细胞治疗走向临床应用)的文章。
背景:受损的中枢神经系统 (CNS) 自我修复的能力有限,因此寻找促进康复的替代方法将彻底改变中风治疗。
方法:通过对 Medline 数据库中1946年至2020年的中风动物模型和临床试验进行电子搜索而得到的。
结论:神经干细胞有利于脑损伤后结构和功能的修复,在临床前和临床研究中得到了强有力的验证,有望在脑卒中治疗中取得显著成果。
2022年1月15日,福建医科大学附属第一医院在国际期刊《Translational Stroke Research》发表了一篇关于Neural Stem Cells Therapy for Ischemic Stroke: Progress and Challenges(神经干细胞治疗缺血性中风:进展与挑战)的文章。
背景:在过去的几十年里,干细胞移植被认为是治疗神经系统疾病非常有前途的方法。
结果:神经干细胞 (NSC) 移植是缺血性中风的最佳选择,因为神经干细胞固有存在于大脑中,并且可以分化为中枢神经系统内的多种细胞类型。
结论:研究表明,神经干细胞移植可以促进缺血性中风后的神经恢复。
2023年6月26日,广州医科大学第二附属医院在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于GABAergic neurons differentiated from BDNF- and Dlx2-modified neural stem cells restore disrupted neural circuits in brainstem stroke(由BDNF和Dlx2修饰的神经干细胞分化而来的GABA能神经元可修复脑干中风时受损的神经回路)的文章。
背景:脑干中风会导致严重且持续的神经功能障碍。由于被破坏的神经回路的自发恢复和再生能力有限,移植外源性神经干细胞(NSC)是一种替代方法。
方法:通过在右脑桥注射内皮素建立了小鼠脑干中风模型。移植脑源性神经营养因子 (BDNF) 和远端无同源框2 (Dlx2) 修饰的神经干细胞来治疗脑干中风。
结果:在脑干中风中,通过移植BDNF和Dlx2修饰的神经干细胞可以改善神经功能。
结论:结果证明,BDNF和Dlx2修饰的神经干细胞可分化为GABA能神经元,整合并重建宿主的神经网络,减轻缺血性脑中风损伤,为脑干卒中提供了一种潜在的治疗策略。
2024年,吉林大学第一医院在国际期刊《Neural Regeneration Research》上发表了一篇关于Emerging strategies for nerve repair and regeneration in ischemic stroke: neural stem cell therapy(缺血性中风神经修复和再生的新兴策略:神经干细胞治疗)的文章。
背景:干细胞治疗的出现通过恢复脑神经元的功能,为脑卒中治疗领域带来了新的希望。
方法:搜索PubMed数据库,检索截至2023 年7月31日发表的文章。
结果与结论:移植的神经干细胞在脑缺血模型中的应用在临床前试验中已显示出良好的效果,预计在进一步的临床试验中将产生显著的效果。
干细胞治疗中风的临床研究进展
截止2024年8月12日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗中风临床研究项目有91项。其中国内项目占据26项。
国内项目包括:
中国南方医科大学 | Autologous Endothelial Progenitor Cells Transplantation for Chronic Ischemic Stroke(自体内皮祖细胞移植治疗慢性缺血性中风) |
国熙干细胞应用技术股份有限公司 | Clinical Trial Study About Human Adipose-Derived Stem Cells in the Stroke(人类脂肪干细胞治疗中风的临床试验研究) |
军事医学科学院附属医院 | Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells Treatment in Ischemic Stroke (Recruiting)(脐带间充质干细胞治疗缺血性中风(招募中)) |
浙江医院 | Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Ischemic Stroke (AHSCTIS)(缺血性中风的自体造血干细胞移植(AHSCTIS)) |
沈阳军区总医院 | Umbilical Cord-derived Mesenchymal Stem Cells for Ischemic Stroke (UMSIS)(脐带间充质干细胞治疗缺血性中风 (UMSIS)) |
温州医科大学 | Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Chronic Stroke(自体骨髓间充质干细胞移植治疗慢性中风) |
中国南方医科大学 | Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Chronic Ischemic Stroke(自体骨髓间充质干细胞移植治疗慢性缺血性中风) |
中国武警总医院 | The Clinical Trial Research of Stem Cell Transplantation Treats Cerebral(干细胞移植治疗脑血管病的临床试验研究) |
珠江医院 | Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells (BMSCs) Transplantation in the Treatment of Ischemic Stroke(自体骨髓间充质干细胞移植治疗缺血性中风) |
九芝堂美克(北京)细胞技术有限公司 | Allogeneic Mesenchymal Stem Cells for the Survivors of Ischemic Stroke Trial (ASSIST)(同种异体间充质干细胞治疗缺血性中风幸存者试验 (ASSIST)) |
美瑞迪根生物科技有限公司 | Mesenchymal Stem Cells for The Treatment of Acute Ischemic Stroke(间充质干细胞治疗急性缺血性中风) |
艾莱夫医疗科技有限公司 | Safety and Preliminary Efficacy of Allogeneic Endothelial Progenitor Cells (EPCs) in Patients With Acute Ischemic Stroke(同种异体内皮祖细胞 (EPC) 治疗急性缺血性卒中患者的安全性和初步疗效) |
永盛生物科技股份有限公司 | Evaluate the Safety and Explore Efficacy of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Acute Ischemic Stroke(评估脐带间充质干细胞治疗急性缺血性中风的安全性及探讨其疗效) |
Hopstem 生物技术公司 | A Safety and Tolerability Study of Human Forebrain Neural Progenitor Cells Injection (hNPC01) in Subjects With Chronic Ischemic Stroke(人类前脑神经祖细胞注射 (hNPC01) 对慢性缺血性中风患者的安全性和耐受性研究) |
中国南方医科大学 | Autologous Bone Marrow Stromal Cell and Endothelial Progenitor Cell Transplantation in Ischemic Stroke (AMETIS)(自体骨髓基质细胞和内皮祖细胞移植治疗缺血性中风 (AMETIS)) |
苏州诺瑞干细胞生物制药有限公司 | Intracerebral Transplantation of Neural Stem Cells for the Treatment of Ischemic Stroke(脑内移植神经干细胞治疗缺血性中风) |
北京大学第三医院 | Clinical Plan of Ischemic Stroke(缺血性卒中临床计划) |
中国医科大学附属医院 | Efficacy Study of CD34 Stem Cell in Chronic Stroke Patients(CD34 干细胞对慢性卒中患者的疗效研究) |
中国医科大学附属医院 | The Variation of Movement Related Cortical Potential, Cortico-cortical Inhibition, and Motor Evoked Potential in Intracerebral Implantation of Antologous Peripheral Blood Stem Cells(CD34)in Old Ischemic Stroke(老年缺血性卒中患者脑内植入自体外周血干细胞(CD34)后运动相关皮层电位、皮层-皮层抑制及运动诱发电位的变化) |
上海市第六人民医院 | Vascular Endothelial Growth Factor and Endostatin in Angiogenesis After Acute Ischemic Stroke(血管内皮生长因子和内皮抑素在急性缺血性卒中后血管生成中的作用) |
中国医科大学附属医院 | Implantation of Olfactory Ensheathing Cells (OECs) (OECs)(嗅鞘细胞(OEC)植入) |
北京宣武医院 | The Effect of GD-iExo-003 in Acute Ischemic Stroke (ExoCURE)(GD-iExo-003 对急性缺血性中风的影响(ExoCURE)) |
上海东方医院 | Effect of Mesenchymal Stem Cells(MSCs) Transplantation for Acute Cerebral Infarction Patients(间充质干细胞移植治疗急性脑梗死的疗效观察) |
中国医科大学附属医院 | Study of Purified Umbilical Cord Blood CD34+ Stem Cell on Chronic Ischemic Stroke(纯化脐血CD34+干细胞治疗慢性缺血性脑卒中的研究) |
深圳市世科生物技术有限公司 | The Safety and Efficacy of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells (19#iSCLife®-ACI) in the Treatment of Acute Cerebral Infarction(人脐带间充质干细胞(19#iSCLife®-ACI)治疗急性脑梗塞的安全性和有效性) |
深圳市世科生物技术有限公司 | Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Therapy (19#iSCLife®-CI) for Cerebral Infarction Patients in Convalescent Period.(人脐带间充质干细胞治疗(19#iSCLife®-CI)用于脑梗塞恢复期患者。) |
干细胞治疗中风的安全性
根据现有的临床研究,间充质干细胞以及神经干细胞治疗中风的副作用相对较少,大多数患者在治疗过程中未出现严重不良反应。在一些干细胞治疗中风的研究中,治疗组患者出现了一些轻微寒战、过敏、发热、恶心呕吐、胸闷等不良反应,但24小时后都基本痊愈。
总的来说,干细胞治疗中风在一些临床研究中显示出了较好的安全性和耐受性。在接受干细胞治疗前,患者应与医生充分讨论潜在的风险和好处,并进行密切的监测和管理。
结论
干细胞治疗为中风患者提供了一种新的治疗选择,有望改善患者的预后和生活质量。随着研究的深入和技术的成熟,我们期待干细胞治疗能够在中风治疗中发挥更大的作用,帮助患者恢复神经功能,提高生活质量。
本综述认为,目前干细胞移植治疗中风的技术迟迟未上市的原因有:
- 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段,需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
- 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如,中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》,为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
- 干细胞制剂的质量控制要求非常严格,包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
- 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力,也需要获得监管机构的审批才能上市。
因此,未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性,以实现其在临床上的广泛应用。
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