肝衰竭是一种严重的临床症状群,其特征是肝细胞大量坏死,导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化功能严重障碍或失代偿。在中国,肝衰竭的治疗面临诸多挑战,尤其是在肝源紧缺和免疫排斥等问题上。近年来,干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段,为肝衰竭患者带来了新的治疗希望。
本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗肝衰竭的研究进展,为肝衰竭患者临床治疗提供参考。
肝衰竭是中国面临的重要公共卫生问题之一,具有较高的发病率和死亡率。
根据最新的研究报告,中国肝衰竭的流行病学特征显示,乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是肝衰竭的首要病因,但随着饮酒、用药增多,非病毒因素所致肝衰竭呈上升趋势。
在北京佑安医院近10年(2012-2021年)的肝衰竭住院患者数据分析中,慢加急性(或亚急性)肝衰竭的比例最高(47.3%),其次是慢性肝衰竭(42.0%)、亚急性肝衰竭(7.9%)和急性肝衰竭(2.9%)。肝衰竭前五位的病因依次是乙型肝炎、酒精性肝病、隐源性肝病、乙型肝炎合并酒精性肝病、药物,这些病因共占据所有病因的87.6%。
目前在中国,肝衰竭的治疗面临诸多挑战,尤其是在肝源紧缺和免疫排斥等问题上。而药物治疗往往只能缓解症状,难以实现肝细胞的实质性修复,因此治愈率有限。并且许多药物治疗可能伴随有副作用,如药物性肝损伤,这在肝功能已经受损的患者中尤为不利。
近年来,随着再生医学的发展,干细胞治疗肝衰竭作为一种新兴的治疗方法,利用干细胞的自我更新和分化潜能,为肝衰竭患者提供新的修复策略。本文主要盘点国内各个医院使用干细胞治疗肝衰竭患者的临床研究进行分析和总结。为患者提供更多的选择。
干细胞治疗肝衰竭的原理和机制
- 细胞替代:干细胞具有自我更新和多向分化的能力,它们可以在受损的肝组织中分化成成熟的肝细胞,替代那些因疾病或损伤而死亡的肝细胞,从而恢复肝功能。
- 免疫调节作用:间充质干细胞(MSCs)具有免疫调节特性,能够通过分泌多种免疫调节因子来减轻肝脏炎症和免疫反应,从而为肝脏提供更有利的再生环境。
- 促进肝脏结构重建:干细胞移植可以帮助改善肝脏的结构,促进正常的肝细胞组织结构形成,包括肝小叶和胆管结构
- 促进组织修复:干细胞在移植到肝组织后,能够分泌多种生长因子和细胞因子,如肝细胞生长因子(HGF)、表皮生长因子(EGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等,这些因子能够刺激肝细胞的增殖和分化,促进肝组织的修复和再生。
- 改善肝脏微环境:通过调节肝脏内的炎症反应和纤维化过程,干细胞有助于改善肝脏的微环境,为肝细胞的再生和功能恢复创造条件
- 抗纤维化作用:在肝衰竭中,肝纤维化是一个重要的病理过程,干细胞治疗可能通过减少肝星状细胞的激活和胶原蛋白的沉积,来减缓或逆转肝纤维化的进程,从而改善肝脏功能。
- 促进血管新生:肝衰竭患者常常伴有微循环障碍,干细胞治疗可能通过促进血管新生,改善肝组织的血液供应,有助于恢复肝细胞的功能。
我国有哪些医院开展干细胞治疗肝衰竭的临床研究?
2012年10月11日,北京302医院在国际期刊《Stem Cells Translational Medicine》上发表了一篇关于Human Mesenchymal Stem Cell Transfusion Is Safe and Improves Liver Function in Acute-on-Chronic Liver Failure Patients(人类间充质干细胞输注安全且可改善急性慢性肝衰竭患者的肝功能 )的文章。
背景:间充质干细胞 (MSC) 输血已被证明可以逆转小鼠的暴发性肝衰竭,并改善终末期肝病患者的肝功能。
目的:评估脐带来源的间充质干细胞 (UC-MSC) 输血对伴有乙型肝炎病毒 (HBV) 感染的 ACLF 患者的安全性和初始疗效。
方法:开放标签对照研究共招募了43名ACLF患者;24 名患者接受了脐带间充质干细胞治疗,19名患者接受了生理盐水治疗作为对照。
结果:试验期间未观察到显著的副作用。 脐带间充质干细胞输血显著提高了ACLF患者的存活率;降低了终末期肝病模型评分;增加了血清白蛋白、胆碱酯酶和凝血酶原活性;并增加了血小板计数。
结论:脐带间充质干细胞输血在临床上是安全的,可作为HBV相关急性加慢性肝衰竭患者的一种新治疗方法。
2015年3月21日,同济大学医学院第十人民医院联合南京军区上海肝病研究中心在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Adipose-derived stem cell-based treatment for acute liver failure(基于脂肪干细胞的急性肝衰竭治疗)的文章。
背景:研究表明,干细胞移植是一种更有希望的替代方法。
方法:采用D-半乳糖胺注射法建立Sprague Dawley大鼠ALF模型,随机分为人ASC治疗组和PBS对照组。
结果:人类脂肪干细胞移植组与假手术对照组相比存活率有所提高。组织学和生化分析表明肝脏形态和功能在细胞增殖和凋亡方面得到改善。尽管脾脏中仍存在大量的人类脂肪干细胞,但肝功能的改善是显而易见的。
结论:数据表明,人类脂肪干细胞移植具有治疗急性肝衰竭的潜力,部分是通过分泌有助于肝再生的生长因子的机制来实现的。
2015年6月9日,深圳市第三人民医院在期刊《Scientific Reports》上发表了一篇关于Antioxidant treatment enhances human mesenchymal stem cell anti-stress ability and therapeutic efficacy in an acute liver failure model(抗氧化治疗增强人类间充质干细胞在急性肝衰竭模型中的抗应激能力和治疗效果)的文章。
背景:影响干细胞治疗效果的主要问题之一是移植后细胞存活率低。
方法:通过使用马来酸二乙酯 (DEM) 降低抗氧化剂水平或使用依达拉奉增加抗氧化剂水平。
结果:抗氧化和促氧化治疗均通过MAPK-PKC-Nrf2通路显著影响hUCMSCs的存活、凋亡和活性氧 (ROS) 的产生。
结论:用依达拉奉提高hUCMSCs中的抗氧化剂水平可显著影响其肝组织修复。
2017年4月1日,中山大学附属第三医院在期刊《Hepatology》上发表了一篇关于Allogeneic bone marrow–derived mesenchymal stromal cells for hepatitis B virus–related acute-on-chronic liver failure: A randomized controlled trial(同种异体骨髓间充质基质细胞治疗乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭:一项随机对照试验)的文章。
研究表明:外周输注同种异体骨髓间充质干细胞是治疗HBV相关ACLF患者的有效、安全且可行的方法。
2018年5月10日,首都医科大学附属北京佑安医院在国际期刊《Journal of Translational Medicine》发表了一篇关于Clinical performance of stem cell therapy in patients with acute-on-chronic liver failure: a systematic review and meta-analysis(干细胞治疗在慢加急性肝衰竭患者中的临床表现:系统评价与荟萃分析)的文章。
背景:干细胞治疗已应用于慢加急性肝衰竭(ACLF)的治疗。但其临床疗效仍存在争议。本系统综述和荟萃分析旨在评估干细胞治疗在慢加急性肝衰竭治疗中的临床疗效。
方法:纳入了评估慢加急性肝衰竭患者干细胞疗法的随机和非随机研究。
结果:干细胞治疗组与对照组的MELD评分有显著差异(p=0.008)。
结论:干细胞治疗慢加急性肝衰竭患者的短期临床效果令人满意。干细胞疗法在慢加急性肝衰竭干细胞移植中可能优于BM-MNCs。
2018年8月24日,四川大学华西医院在国际期刊《Stem Cell Research & Therapy》上发表了一篇关于Progress in mesenchymal stem cell–based therapy for acute liver failure(间充质干细胞治疗急性肝衰竭的进展)的文章。
研究表明:已有多项研究表明间充质干细胞能有效治疗肝衰竭,间充质干细胞具有免疫调节、向肝细胞分化、修复损伤组织等多种特性,有助于肝衰竭的治疗。间充质干细胞治疗肝衰竭的机制主要集中在间充质干细胞向肝细胞分化和免疫调节方面,其中免疫调节的作用似乎更为明显。除了单纯的间充质干细胞治疗外,间充质干细胞改造或间充质干细胞与其他治疗方法联合治疗也越来越多地被考虑。
2020年7月15日,合肥京东方医院联合解放军联勤保障部队第901医院发表了一篇关于脐带间充质干细胞联合双重血浆分子吸附治疗慢加急性肝衰竭患者临床效果初步观察的文章。
目的:探讨采用脐带间充质干细胞(UC-MSCs)联合双重血浆分子吸附系统(DPMAS)治疗慢加急性肝衰竭(ACLF)患者的临床效果。
方法:2016年1月~2019年5月收治的ACLF患者45例,其中20例接受DPMA(对照组),另25例接受UC-MSCs移植联合DPMAS治疗(观察组),观察8周。
结果:在治疗8周末,观察组血清胆红素水平为(43. 3±14. 5)μmol/L,终末期肝病模型评分为(16. 8±4. 1),显著低于对照组。
结论:在DPMAS治疗的基础上适时给予脐带间充质干细胞移植治疗ACLF患者近期疗效较好。
2021年6月,上海中医药大学附属曙光医院在期刊《Liver Research》上发表了一篇关于Mesenchymal stem cells therapy for acute liver failure: Recent advances and future perspectives(间充质干细胞治疗急性肝衰竭:最新进展和未来前景)的文章。
背景:最近发现间充质干细胞(MSCs) 通过抑制炎症、免疫调节、促进有丝分裂、抗凋亡作用以及缓解代谢和氧化应激失衡在急性肝衰竭中发挥保肝作用。
方法:总结了不同来源间充质干细胞的优缺点及其在急性肝损伤治疗中的分子机制,以及可能为改善间充质干细胞治疗急性肝损伤的现状提供指导的未来前景。
结果与结论:不同来源的间充质干细胞在治疗急性肝损伤方面具有共性,间充质干细胞通过分化为肝细胞来改善肝脏功能障碍,并分泌影响组织修复的抗炎和免疫调节细胞因子,从而治疗急性肝损伤。干细胞优先迁移至炎症部位并进入损伤组织,且受到损伤组织在损伤后释放的趋化因子与干细胞表达的趋化因子受体之间不同相互作用的驱动,将干细胞归巢至受损的炎症器官有助于治疗急性肝损伤中的严重炎症。
2021年12月31日,郑州市中心医院发表了一篇关于脐带间充质干细胞经TLR4-NF-κB通路诱导产生regDC治疗急性肝衰竭的文章。
目的:探讨脐带间充质干细胞(hU-MSC)对急性肝衰竭患者(FHF)单核细胞衍生的树突状细胞(DC)的免疫调节作用及炎性环境调节机制。
方法:选取5例急性肝衰竭患者外周血DC与hU-MSC进行共培养。
结果:hU-MSC与DC共培养后,regDC增加,未成熟DC(imDC)表面共刺激分子MHC-II、CD80及CD86表达水平升高,共培养后IL-1α、IL-1β和IL-6因子表达均降低,IL-1α为(754.68±22.65)pg/mL比(76.67±11.25)pg/mL;IL-1β为(336.49±55.75)pg/mL比(85.33±12.58)pg/mL;IL-6为(38027.85±5231.14)pg/mL比12000.75±6793.69)pg/mL;抑炎因子IL-10表达上调,为(0.41±0.01)pg/mL比(0.61±0.01)pg/mL;差异均有统计学意义(P<0.05)。
结论:在急性肝衰竭中,hU-MSC能够在体外诱导imDC分化生成CD11bhigh1alowCD11clowregDCs,表现出免疫抑制作用,从而促进hU-MSC发挥抗炎作用,其可通过TLR4/NF-κB/COX-2途径抑制炎性级联反应的产生。
2023年9月15日,四川大学华西医院在国际期刊《Gut and Liver》上发表了一篇关于Mesenchymal Stem Cell Therapy in Acute Liver Failure(间充质干细胞治疗急性肝功能衰竭)的文章。
研究表明:间充质干细胞能够通过分化为HLC、调节免疫细胞和分泌治疗因子来治疗急性肝衰竭。并且间充质干细胞介导的免疫调节具有可塑性,在不同刺激下间充质干细胞可表现出促炎或抗炎表型,了解间充质干细胞在不同刺激条件下的免疫调节作用至关重要。
2023年12月31日,东部战区总医院发表了一篇关于Meta分析间充质干细胞治疗肝衰竭的效果的文章。
目的:通过循证医学分析间充质干细胞治疗肝衰竭的临床疗效。
方法:采用RevMan 5.3统计软件对国内外发表的17篇关于间充质干细胞治疗肝衰竭的病例-对照研究进行Meta分析。
结果:17篇文献共纳入1054例患者,不同时期间充质干细胞治疗组生存率均优于常规治疗组。
结论:间充质干细胞治疗肝衰竭可提高患者生存率,是一种有效的细胞治疗方法。
干细胞治疗肝衰竭的临床研究进展
截止2024年8月16日,在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肝衰竭临床研究项目有37项。其中国内发布的占据19项。
国内项目包括:
北京302医院 | Safety and Efficacy of Human Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Liver Failure(人类间充质干细胞治疗肝功能衰竭的安全性和有效性) |
中山大学 | Therapeutic Effects of Liver Failure Patients Caused by Chronic Hepatitis B After Autologous MSCs Transplantation(自体骨髓间充质干细胞移植治疗慢性乙型肝炎肝衰竭患者的疗效观察) |
Steminent Biotherapeutics 公司 | Safety Study of Stemchymal® in Acute Liver Failure (ALF)(Stemchymal® 在急性肝衰竭 (ALF) 中的安全性研究) |
台大医院 | Growth Factors and Hepatic Progenitor Cells in Acute Liver Failure(急性肝衰竭中的生长因子和肝祖细胞) |
中山大学 | Allogenic Bone Marrow Stem Cell Transplantation in Liver Failure(同种异体骨髓干细胞移植治疗肝功能衰竭) |
中山大学附属第三医院 | Safety and Efficacy of Diverse Mesenchymal Stem Cells Transplantation for Liver Failure(多种间充质干细胞移植治疗肝功能衰竭的安全性和有效性) |
中山大学附属第三医院 | Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Transplantation Combined With Plasma Exchange for Patients With Liver Failure(脐带间充质干细胞移植联合血浆置换治疗肝功能衰竭患者) |
西京消化病医院 | Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Acute-on-chronic Liver Failure(间充质干细胞移植治疗慢加急性肝衰竭) |
中山大学附属第三医院 | The Safety and Efficacy of MSC-EVs in Acute/Acute-on-Chronic Liver Failure(MSC-EVs 在急性/慢性肝功能衰竭急性发作中的安全性和有效性) |
天津威凯生物工程有限公司 | Safety and Efficacy of Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Acute-on-Chronic Liver Failure(间充质干细胞移植治疗慢性急性肝功能衰竭的安全性和有效性) |
中国空军军医大学 | Safety and Efficacy of Human Bone Marrow Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis(人类骨髓干细胞治疗乙肝肝硬化的安全性和有效性) |
中国空军军医大学 | Safety and Efficacy of Human Autologous Peripheral Blood Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis(人类自体外周血干细胞治疗乙肝相关肝硬化的安全性和有效性) |
北京302医院 | Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Transplantation for The Treatment of Acute-on-Chronic Liver Failure(人脐带间充质干细胞移植治疗慢加急性肝功能衰竭) |
中国空军军医大学 | Safety and Efficacy of Human Umbilical Cord Derived Mesenchymal Stem Cells for Treatment of HBV-related Liver Cirrhosis(人脐带间充质干细胞治疗乙肝相关肝硬化的安全性和有效性) |
沈阳军区总医院 | Effect of Different Frequencies of Umbilical Cord-mesenchymal Stem Cells Through Peripheral Vein in Patients With ESLD(不同频率脐带间充质干细胞经外周静脉移植对ESLD患者的影响) |
沈阳军区总医院 | Effect of Different Dosage of Umbilical Cord-mesenchymal Stem Cells Through Peripheral Vein in Patients With ESLD(外周静脉注射不同剂量脐带间充质干细胞对ESLD患者疗效观察) |
中山大学附属第三医院 | MSC-EV in Acute-on-Chronic Liver Failure After Liver Transplantation(MSC-EV 在肝移植后急性慢性肝功能衰竭中的作用) |
南京医科大学 | Safety and Efficacy Study of Co-transfering of Mesenchymal Stem Cell and Regulatory T Cells in Treating End-stage Liver Disease(间充质干细胞与调节性T细胞联合移植治疗终末期肝病的安全性和有效性研究) |
上海交通大学医学院 | Safety of UC-MSC Transfusion for ACLF Patients(UC-MSC 输血对 ACLF 患者的安全性) |
干细胞治疗肝衰竭的安全性
干细胞治疗肝衰竭的临床研究结果普遍显示其安全性和有效性。
根据已发表的文献和临床试验数据,间充质干细胞(MSCs)治疗肝衰竭后,患者通常没有出现明显的副作用。例如,在一项临床试验中,110名乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者接受了间充质干细胞治疗,结果显示实验组的累计生存率显著高于对照组,且严重感染率远低于对照组,实验组患者除了部分发热现象外,没有出现明显的副作用。
此外,其他研究也指出,通过将脐带间充质干细胞定期经外周静脉注射到慢性肝衰竭患者体内,治疗过程中没有观察到明显的副作用,并且在有效性方面,患者的MELD评分、生存率、血清白蛋白等方面优于对照组。这进一步证实了脐带间充质干细胞对肝衰竭患者具有确切疗效且安全性良好。
然而,需要注意的是,患者在接受干细胞治疗前应与医疗专业人员充分沟通,了解治疗的潜在风险和益处。
结论
干细胞治疗为肝衰竭患者提供了一种新的治疗选择,有望从根本上改善肝脏损伤和疾病进展。随着研究的深入和技术的成熟,我们期待干细胞治疗能够在肝衰竭治疗中发挥更大的作用,帮助患者恢复肝脏健康,提高生活质量。
本综述认为,目前干细胞移植治疗肝衰竭的技术迟迟未上市的原因有:
- 许多干细胞治疗产品仍处于临床前研究或临床试验阶段,需要完成一系列临床试验来验证其安全性和有效性。
- 干细胞治疗受到严格的法规和政策监管。例如,中国国家药品监督管理局发布了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则(试行)》,为干细胞相关产品临床试验提供技术指导。
- 干细胞制剂的质量控制要求非常严格,包括细胞采集、分离、培养基的选择、细胞库的建立、细胞特性的检测等。
- 即使干细胞治疗在临床试验中显示出潜力,也需要获得监管机构的审批才能上市。
因此,未来的研究需要集中在提高干细胞治疗的安全性、有效性和可及性,以实现其在临床上的广泛应用。
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