导读：基于间充质干细胞易于获取和培养并且不涉及伦理争议的特性，并大范围应用于治疗各种疾病的临床研究上，这也为脂肪肝患者带来了希望。间充质干细胞通过在改善2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的血糖控制、胰岛素敏感性、脂肪肝表现及脂质代谢方面展现出积极疗效，有望为该类患者提供新的治疗途径。

2024年6月，解放军总医院联合解放军医学院以及南开大学医学院在《解放军医学院学报 》上发表了一篇关于“脐带间充质干细胞（UC-MSCs）输注对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的疗效评估：一项前瞻性临床试验的事后分析”的临床观察报告。^【1】

该研究阐述了脐带间充质干细胞输注在改善T2DM合并NAFLD患者血糖控制、IR、脂质代谢、肝功能及脂肪肝方面的效果，为未来针对这一共病的治疗提供了新的方向和思路。

背景：2型糖尿病 (type2diabetes mellitus，T2DM) 和非酒精性脂肪性肝病 (nonalcoholic  fatty  liver  disease，NAFLD) 常并发，二者共患可加剧并发症及靶器官的损害。近年来国内外间充质干细胞治疗代谢病正在兴起，但其临床研究比较缺乏。

目的：分析脐带来源的间充质干细胞 (umbilical cord-derived mesenchymal stem cell，UC-MSC) 对2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病共病患者的治疗效果。

什么是脂肪肝？

脂肪肝，医学术语为“脂肪性肝病”，是指肝脏内脂肪含量异常增加，导致肝脏脂肪含量超过正常范围的疾病。正常情况下，肝脏脂肪含量占肝脏总重量的3%至5%，当这一比例超过5%时，即被定义为脂肪肝。脂肪肝分为两种主要类型：非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和酒精性脂肪肝病（AFLD）。

什么是2型糖尿病？

2型糖尿病又称为非胰岛素依赖型糖尿病，其特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对其做出反应，使胰岛素的效果大打折扣。通常主要是由于胰岛素抵抗，合并有相对性胰岛素分泌不足所致的一类疾病，可发生在任何年龄，但多见于成人，常在40岁以后起病，起病多隐匿，症状相对较轻，易被患者忽视，症状如下：

• 三多一少：多饮、多食、多尿、体重减轻。但不是每个2型糖尿病患者都有典型的“三多一少”症状。
• 其他症状：视力下降、手足麻木、伤口难以愈合等。

2型糖尿病病情比较和缓、隐蔽，早期可能没有任何不适症状。随着病情的发展，症状会加剧，并可能导致一些潜在的危险并发症。

2性糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的治疗方法

目前针对2性糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的治疗方法主要集中在生活方式改变、口服降糖药物和减重治疗。然而，这些干预措施不能充分解决胰岛素抵抗(IR)和脂代谢紊乱问题。

近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗肝衰竭作为一种新兴的治疗方法，因其再生、抗炎和免疫调节特性而展现出潜力，为脂肪肝患者提供新的修复策略。并且已有研究显示，使用干细胞治疗脂肪肝患者是安全可行的。

因此，迫切需要创新疗法来改善IR和脂代谢紊乱，治疗T2DM和NAFLD共病。近年来，随着再生医学的发展，干细胞治疗肝衰竭作为一种新兴的治疗方法，因其再生、抗炎和免疫调节特性而展现出潜力，为脂肪肝患者提供新的修复策略。并且已有研究显示，使用干细胞治疗脂肪肝患者是安全可行的。

糖尿病+脂肪肝患者65例：解放军总医院证明干细胞能够有效控制血糖和改善肝功能

本研究是基于一项前瞻性、单中心、随机、双盲临床试验 (NCT02302599) 的事后分析，该试验经解放军总 医院第一医学中心伦理委员会批准。

方法：研究前瞻性招募了2015年10月—2018年12月在解放军总医院第一医学中心就诊的糖尿病加脂肪肝患者，按纳入和排除标准进行患者选择。符合标准的患者被随机分为两组，脐带间充质干细胞（UC-MSC）组和安慰剂组，分别对应接受UC-MSC静脉输注和安慰剂给药。

共65例符合标准的患者纳入本研究，其中UC-MSC组33例，安慰剂组32例。两组年龄、性别、血糖控制指标、IR指标和血生化结果等一般基线资料均无统计学差异。（见表1）

干细胞注射方式：UC-MSC组患者在肘正中静脉输注UC-MSC悬液100mL，依据患者体质量加入1×10⁶/kg 的脐带间充质干细胞。两组均输注3次，间隔4周。

结果

01. 脐带间充质干细胞治疗后不同时间点脂质代谢和肝功能情况比较

TG水平通常指的是血液中甘油三酯的含量。

TC在医学中通常是指总胆固醇（Total Cholesterol）。

ALT（丙氨酸氨基转移酶）是一种主要存在于肝脏细胞中的酶，是评估肝脏健康状况的重要指标，常用于检测和监测肝病，如肝炎、肝硬化、脂肪肝等

GGT（γ-谷氨酰转移酶）是一种酶，主要存在于肝脏、胰脏、肾脏、脾脏、脑、肺脏、骨骼等组织中。GGT的水平升高通常表明肝脏或胆管可能有损伤或疾病。

• 脐带间充质干细胞（UC-MSC）组TG水平在第9周和第20周显著下降 (P=0.001，p＜0.001)。第20周时，UC-MSC组TG水平较安慰剂组更低[M(IQR)：1.34(1.15 ~1.97) mmol/L vs 1.89(1.30~2.80) mmol/L，P=0.033]。(见图1A)
• TC在第9周和第48周显著低于治疗前水平 (P=0.002，P=0.038)。(见图1B)
• UC-MSC组ALT水平在第9周和第20周显著降低(P=0.036，P=0.001)。(见图1C)
• GGT在第9周、第20周和第48周时显著低于基线 (P＜0.005)。(见图1E)

02. 脐带间充质干细胞治疗后不同时间点脂肪肝逆转率比较

• 治疗后第20周，脐带间充质干细胞（UC-MSC）组15例超声结果显示脂肪肝逆转，显著多于安慰剂组 (45.45%vs18.75%，P=0.021)。两组间差异的OR(95% CI) 为3.611(1.177 ~ 11.083)。（见图2）
• 治疗后48周，UC-MSC组和安慰剂组肝超声脂肪肝逆转例数均为6例，差异无统计学意义。

03. 脐带间充质干细胞治疗后不同时间点ZJU指数和FIB-4指数变化比较

ZJU指数是一种用于评估非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）风险的生物化学评分系统。

FIB-4指数（Fibrosis Index Based on Four Factors）是一种用于评估肝纤维化程度的血液生化指标。

• 组别的主效应不显著 (F=1.215，P=0.276，偏 η2=0.023)；测量次数的主效应显著 (F=6.927，P=0.001，偏 η2=0.120)；测量次数与组别的交互效应显著 (F=3.563，P=0.027，偏η2=0.065)。
• 简单效应结果显示，与基线比较，脐带间充质干细胞组的ZJU指数在9周、20周和48周时均显著下降 (P＜0.05)；在第20周时，UC-MSC组的ZJU指数显著低于安慰剂组 (P=0.028)。（见图3A）
• 两组FIB-4指数在各时间点较基线水平均无显著变化 (P＞0.05)。

04. 脐带间充质干细胞治疗后两组血糖控制指标比较

FPG是指空腹血糖。

HbA1c是指糖化血红蛋白

• 脐带间充质干细胞治疗组 ， 第9周的FPG显著低于治疗前水平(P=0.001)，并在第9周和第20周时显著优于安慰剂组[(7.46±1.79) mmol/Lvs(8.19±1.95) mmol/L，P=0.007(7.51±1.77) mmol/Lvs (9.10±2.78) mmol/L，P=0.002]。（见图4A）
• 此外 ， UC-MSC组在第9周、 第20周和第48周的HbA1c控制达标率均显著高于安慰剂组(60.60%vs28.10%，P=0.008； 51.50%vs25.00%，P=0.028；48.50%vs12.50%；P=0.002)。（见图4B）

05. 脐带间充质干细胞治疗后不同时间点IR改善情况比较

GIR通常指的是葡萄糖产生率。

• 脐带间充质干细胞组GIR在治疗后第9周和第48周时显著提高，分别为 (4.05 ± 1.69) mg/(min·kg)和 (4.77 ± 1.70) mg/(min·kg) (P＜0.001)。而安慰剂组未见显著变化。
• 第48周时，UC-MSC组GIR显著高于安慰剂组 [(4.77±1.70) mg/(min·kg) vs (3.57±1.76) mg/(min·kg)  ，P=0.007]。（见图5）

安全性评估：患者未发生与脐带间充质干细胞移植相关的重大不良事件。

综上所述，脐带间充质干细胞治疗可在一定程度上改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的血糖控制、胰岛素敏感性、脂肪肝表现及脂质代谢状况。 

讨论

本次事后分析抽取其中2型糖尿病（T2DM）合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的病例，主要探讨了UC-MSC对于T2DM合并NAFLD患者在血糖控制、IR、脂质代谢、肝功能、脂肪肝及肝纤维化改善方面的治疗效果。

结果显示，UC-MSC输注使患者的空腹血糖显著降低。特别值得一提的是，与安慰剂组相比，UC-MSC治疗组有更多参与者的HbA1c水平达到控制目标 (＜7.0%)，这一发现为UC-MSC改善T2DM合并NAFLD患者的血糖控制提供了有力证据。

在肝超声方面，治疗20周后UC-MSC组患者的脂肪肝逆转率高达45.45%，显著优于安慰剂组。

本研究发现，UC-MSC治疗能显著降低ZJU指数，并在治疗20周时达到最低点，显著低于安慰剂组，进一步印证了UC-MSC在NAFLD改善方面的潜在益处。

此外，UC-MSC治疗对TG等脂质代谢和肝功能指标亦展现出改善效果。作为NAFLD病理机制中的核心指标 ^【2】，TG在本研究中的变化趋势与NAFLD的改善表现出一致性，随访期间的各个时间点均较基线水平有所下降，在第20周时与安慰剂组相比有明显改善。UC-MSC组的TC、ALT和GGT等脂代谢和肝功能指标也表现出不同程度的改善。

值得注意的是，虽然UC-MSC治疗的效果随时间提升，但在48周时各指标似乎趋向于回归到基线水平，这提示治疗可能具有时效性。因此，本研究结果支持在首次治疗后，UC-MSC的疗效随时间提高，在20周时达到最佳效果，但长期有效性和治疗持续性仍需进一步研究与探索。

结论

研究发现脐带间充质干细胞治疗减少了2型糖尿病加脂肪肝患者的每日胰岛素需求，降低了HbA1c水平，脂肪肝表现及脂质代谢状况并以时间依赖性方式改善了胰岛素抵抗。

患者未发生与脐带间充质干细胞移植相关的重大不良事件，静脉输注给予脐带间充质干细胞是一种安全有效的方法，脐带间充质干细胞移植可能是2型糖尿病加非酒精性脂肪性肝病患者的潜在治疗选择。

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【1】赵健, 王岳鹏, 侯禹, 马旺田, 母义明, 谷伟军. 脐带间充质干细胞输注对2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的疗效评估：一项前瞻性临床试验的事后分析[J]. 解放军医学院学报, 2024, 45(6): 571-577, 583. DOI: 10.12435/j.issn.2095-5227.2024.071

【2】Rong  SX， Xia  MF， Vale  G， et  al.  DGAT2  inhibition  blocks SREBP-1 cleavage  and  improves  hepatic  steatosis  by  increasing phosphatidylethanolamine  in  the  ER［J］. Cell  Metab， 2024，36（3）：617-629.

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