导读：本综述总结了武汉大学中南医院发表的一篇关于人脐带间充质干细胞治疗乙型肝炎相关失代偿性肝硬化的临床研究成果。证实了干细胞对治疗乙肝相关肝硬化失代偿期患者具有较大潜力，可以在短时间内改善肝功能，尤其是能够极大提高患者凝血功能，且安全性良好。

近年来，干细胞移植技术在乙肝治疗领域展现出巨大潜力，正逐渐成为一项充满希望的治疗策略。与胚胎干细胞相比，间充质干细胞的使用避免了伦理争议，同时降低了潜在的致瘤风险。

由于间充质干细胞具有低免疫原性、自我更新能力、多向分化潜力以及分泌多种细胞因子的能力，使得它们在促进肝组织修复和再生方面具有独特优势。间充质干细胞移植也成为了一种极具吸引力的治疗选择。

此外，该方法不涉及任何伦理问题，为乙肝患者提供了一种安全且有效的治疗新途径。

多项临床研究表明，干细胞治疗能够显著改善乙肝患者的临床症状，如乏力、腹胀、食欲不振、腹水等症状，并且在实验室检查中显示肝功能和生化指标的改善。

武汉大学中南医院：干细胞疗法能够改善乙肝患者肝功能并且显著提高凝血功能！

2024年1月24日，武汉大学中南医院在《Research Promotion》上发表了一篇人脐带间充质干细胞治疗乙型肝炎相关失代偿性肝硬化的研究:单中心、限内、分阶段研究的长期随访分析的临床研究成果。^【1】

背景：我国存在大量失代偿性肝硬化患者，主要由乙肝病毒（HBV）感染引起，患者经历了一个不可逆的肝硬化过程。脐带间充质干细胞（UC-MSCs）具有自我更新和多向分化的潜能，为治疗失代偿性肝硬化提供了可能。

方法：本研究为一项开放性、分级、单中心研究，共招募了所有39名患者，其中15名不符合我们的标准。拟招募24例自愿入组之乙肝肝硬化失代偿期患者，分为3组：

1. 低剂量组，输注100mL，每组2.5×10⁷个细胞；
2. 中剂量组，输注100mL，每组5.0×10⁷个细胞；
3. 高剂量组，输注100mL，每组1.0×10⁸个细胞，每组8例。

此后，研究人员还每6个月通过电话或诊所安排一次生存随访，持续1.5年，但治疗结束后低剂量组中的1名和中剂量组中的2名患者消失未完成随访。 （见图1）

干细胞移植注射方法

输注按照以下步骤进行：

1. 检查：检查人脐带间充质干细胞袋包装外观无渗漏、破损，标签完整清晰。
2. 混匀：用腕力摇晃hUC-MSCs袋10次，使细胞充分混匀（因细胞悬液中含有人血白蛋白，弱力摇晃后细胞悬液增加泡沫属正常现象）。
3. 建立静脉通路：建立通畅的静脉通路，用0.9%氯化钠溶液充分冲洗管路。
4. 静脉滴注：
   • 低剂量组：静脉注射人脐带间充质干细胞（100mL），含2.5×10⁷个干细胞，共注射3次（分别为第1天、第8天、第15天），间隔7天。
   • 中剂量组：人脐带间充质干细胞制剂100mL，含5.0×10⁷个干细胞，静脉输注间隔7天，分别于第1天、第8天、第15天，共3次。
   • 高剂量组：人脐带间充质干细胞（100mL），含1.0×10⁸个干细胞，静脉注射3次（分别为第1、8、15天），间隔7天。

结果

此临床试验的主要目的是研究患者输注人脐带间充质干细胞后的生存率、肝功能的改善、健康状况的改善以及安全性和耐受性。

1.生存率评估：

• 低剂量组6个月存活率为75%(8例中的6例)。1例受试者在第7次随访(第85天)因新诊断出肝癌而退出随访。1例受试者在第7次随访后错过随访，至今无法联系。还有2例受试者死亡。1例死于创伤引起的脑出血(首次输注后23个月)，1例死于肝性脑病(首次输注后11个月)。我们的结论是这2例死亡与人脐带间充质干细胞制备无关。
• 中剂量组6个月存活率为75%（8例中的6例）。有一名参与者错过了所有的随访，我们无法联系到他/她。还有一名参与者由于COVID-19疫情（导致其所在城市长期宵禁）无法到医院就诊，但我们能够联系到他/她并确认他/她还活着。
• 高剂量组6个月生存率为100%（8/8）。2年随访尚未完成，最后一名参与者于2021年12月接受了第一次输注，并将于2023年12月完成生存随访。

采用Kaplan-Meier生存分析研究三组患者的生存情况，如（图2）所示，低、中、高剂量组患者的生存率无明显差异（logrank=0.1741，P=0.9166），推测输注较高浓度的人脐带间充质干细胞可能不会增加患者生命风险。

2.肝功能评估：

• 低剂量组和高剂量组血清白蛋白水平在第29天（P=0.0156、0.0156）和第57天（P = 0.0156、0.0078）显著升高，在第85天3组均升高（P=0.0156，P=0.0313，P=0.0313）（图3A） 。
• 此外，在整个访视时间内，这3组之间的Alb变化（与基线水平相比）没有统计学差异。这些可能表明输注不同剂量的人脐带间充质干细胞不会影响血清白蛋白水平。
• 第29天高剂量组CHE水平显著升高，第85天低剂量组CHE水平升高。随着时间的推移，CHE水平与基线相比没有差异。这些指标推断人脐带间充质干细胞不会对肝细胞造成损害。

3.凝血功能评估

表2显示，末次随访时高剂量组PTTA较基线明显增加（P=0.00156），而这种变化与低、中剂量组的变化无明显差异。

高剂量组从第29天起PTTA明显增加，并持续至末次随访（第29天P=0.0078，第57天P=0.0391，第85天P=0.0156，第169天P=0.0156）（图4A）。

图4B说明了AT-III在整个随访中的变化。第29天，我们可以看出低剂量组 (P=0.0156) 和高剂量组 (P= 0.0156) 的AT-III显著升高，此外高剂量组的AT-III水平在第57天仍然较高(P = 0.0156)。

4.临床特征评估

为了评估全身状况，人们创建了许多方法。在本次试验中，我们采用了最常用的方法，即Child-Pugh评分、MELD评分和SF-36量表。

Child-Pugh评分是一种用于评估肝硬化患者肝脏储备功能的临床评分系统。它包括五个临床指标：总胆红素、血清白蛋白浓度、凝血酶原时间（或国际标准化比值INR）、腹水的存在和程度以及肝性脑病的有无及其程度。

MELD评分（Model for End-Stage Liver Disease）是另一种用于评估终末期肝病患者预后的评分系统，主要用于预测患者在未来3个月内的死亡风险。MELD评分包括血清胆红素、肌酐和INR三个指标，并根据这些指标的测量值计算得出。

SF-36量表，全称为36项简短健康问卷，SF-36量表可以用来评估个体的健康状况，以及不同健康干预措施对生活质量的影响。

可以看出，受试者的体重保持在一个稳定的水平，且3个不同的组显示出相似的变化（图5A）。低剂量组在第57天的Child-Pugh评分显著降低（P=0.0313）（图5B）。

我们的数据还显示，所有3个组都过着健康的生活，并在最后一次访视中保持良好（表3）。

我们还记录了所有参与者在基线和所有随访中的症状。这些症状包括腹水、腿部水肿、呕血、黄疸和食欲不振（从表4到表8）。

从这些记录中我们发现：

• 低剂量组大部分受试者基线时有腹水，接受人脐带间充质干细胞治疗后，8名受试者中有5名（62.5%）在第29天时腹水消失，随着时间推移，消失人数逐渐减少，最后只有4名受试者中有1名（25%）腹水好转。
• 中剂量组情况较好，5名受试者中有3名（60%）腹水消失。
• 高剂量组有8名受试者中有2名（25%）腹水消失。

低剂量组受试者基线时大部分出现腿部水肿，第57天和第85天，7人中5人（71.4%）水肿症状有所改善，但最后只有3人中1人（33.3%）维持了改善状态；中剂量组有5人中1人（20%）腿部水肿消失；高剂量组有8人中1人（12.5%）水肿好转。

高剂量组8名受试者中有1名（12.5%）黄疸减轻。

5.免疫功能评估

我们对受试者的免疫功能进行了详细的测试，对所有受试者进行了10多项指标的检测，在输注人脐带间充质干细胞后，CD4+T细胞和CD8+T细胞在随访中没有出现明显的下降（图6A，图6B），同样，Th1细胞和Th2细胞在4次随访中也没有明显下降。

自然杀伤细胞在低剂量组第29天明显升高（P=0.0469），在高剂量组第57天也升高（P=0.0391）（图6C）。

随访中共检测了7种白细胞介素，不难发现IL-8在第29天无论低剂量组（P=0.0156）还是高剂量组（P=0.0234）均明显下降，而高剂量组则一直下降到第169天（第57天和第169天均P=0.0156），高剂量组IL-8下降更为显著。（图6D） 。

低剂量组IL-17α在第57天明显高于高剂量组（P=0.0425，中剂量组在第57天未进行全部访视），而高剂量组IL-17α在第57天维持在0（表9）。

IL-17α（也称为IL-17A）是一种促炎细胞因子，IL-17α水平高在大多数情况下与不良的健康状况相关，尤其是在自身免疫性疾病中。

安全性：所有不良事件均需判断是否与人脐带间充质干细胞输注相关，但仅有低剂量组有4例不良事件可能与治疗相关，大部分不良事件与人脐带间充质干细胞输注完全不相关。

综上所述，输注后患者肝功能短期内得到改善，ALB在第57、85天升高，第169天降至基线水平；PTTA在第29天至第157天明显改善，IL-8在整个随访过程中呈下降趋势。低、中、高剂量组6个月生存率分别为75%、75%、100%，剂量与疗效的相互作用较弱。

研究结论表明， hUC-MSCs对治疗乙肝相关肝硬化失代偿期患者具有较大潜力，且安全性良好。

讨论

我们早期在老鼠身上进行的非临床试验表明，人脐带间充质干细胞足够安全，不会增加新生肿瘤的风险，也不会对受试者造成毒害。

在石明 ^【2】的试验发现，经过75个月的研究，接受脐带间充质干细胞治疗的患者与对照组的无肝细胞癌生存率没有显著差异。

在Bartolucci^【3】进行的一项人脐带间充质干细胞治疗心力衰竭的临床试验，30名参与者中只有一名患者患上了恶性黑色素瘤。

在我们的试验中，只有一名参与者在输注后发现了新生肝细胞癌（HCC）。我们认为HCC的发展与人脐带间充质干细胞无关，因为从第一次输注到现在已经过去了3个月。此外，人脐带间充质干细胞实际上改善了他的整体状况。这名患者第一次来我们医院时有大量腹水，Child-Pugh评分为9分。当他被诊断为HCC时，腹水消失，Child-Pugh评分降至6，这使他能够通过腹腔镜接受RFA。

我们试验中的大多数不良事件被归类为1类或2类（总比例超过 70%），这表明人脐带间充质干细胞的毒性和其他副作用较弱。

综上所述，间充质干细胞的安全性可靠，为其临床应用提供了重要的理论基础。

结论

人脐带间充质干细胞在治疗与乙型肝炎病毒相关的失代偿性肝硬化患者方面具有巨大潜力，但需要更大的样本量和RCT试验来确定。

在这项的试验中，证明了人脐带间充质干细胞可以在短时间内改善肝功能，尤其是对凝血功能的影响。它也足够安全，可以用于临床应用，严重不良事件和肿瘤发展的风险较低。人脐带间充质干细胞对免疫系统几乎没有影响，它在某种程度上改善了患者的健康状况。

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【1】Xian Qin, Jing Chen, Li Du, Yan Ma, Yi Li, Yu Lu, Yating Wang, and 9 moreThe research of human umbilical cord mesenchymal stem cells therapy in decompensated liver cirrhosis associated with hepatitis virus B: a long-term follow up analysis of a single-center, on-limits and stepped research.https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3736389/v1

【2】Shi M, Li YY, Xu RN, Meng FP, Yu SJ, Fu JL, et al. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int. 2021;15(6):1431-41.

【3】Bartolucci J, Verdugo FJ, Gonzalez PL, Larrea RE, Abarzua E, Goset C, et al. Safety and Efficacy of the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Patients With Heart Failure: A Phase 1/2 Randomized Controlled Trial (RIMECARD Trial [Randomized Clinical Trial of Intravenous Infusion Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells on Cardiopathy]). Circ Res. 2017;121(10):1192-204.

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