导读：基于间充质干细胞的易培养性以及多向分化潜能，被大规模应用于治疗各种疾病的临床研究上，为乙肝患者带来新的希望。间充质干细胞通过低免疫原性、自我更新能力、多向分化潜力以及分泌多种细胞因子的能力，使得它们在促进肝组织修复和再生方面具有独特优势，被用于乙肝患者的细胞替代疗法。

乙型肝炎病毒(HBV)是我国最常见的致病病毒之一，其发病率较高，主要危害是肝硬化和肝细胞瘟。由于肝硬化过程不可逆，肝移植是肝硬化失代偿期患者治愈的唯一方法。

但由于住院费用高、移植手术风险高以及术后持续的免疫抑制治疗，导致只有少数肝硬化失代偿期患者能够接受肝脏移植以获得更好的生活，每年国内外医院都会接收大量肝硬化患者，但治疗效果并不令人满意，大部分患者死于肝功能衰竭、肝性脑病、食管胃底静脉曲张出血、肝肾综合征等并发症。

因此科研人员努力寻求一种新的、安全、有效的治疗方法，为不能接受肝移植或需要长时间等待肝移植的患者提高生活质量，延长生存期。

近年来随着再生医学的不断发展，干细胞移植的出现，以其独特的生物学特性，为肝病治疗带来新的治疗思路。

与胚胎干细胞相比，间充质干细胞的使用避免了伦理争议，同时降低了潜在的致瘤风险。由于间充质干细胞具有低免疫原性、自我更新能力、多向分化潜力以及分泌多种细胞因子的能力，使得它们在促进肝组织修复和再生方面具有独特优势。间充质干细胞移植也成为了治疗乙肝的一种极具吸引力的治疗选择。

内蒙医科大学附属医院：干细胞治疗11例乙肝肝硬化患者疗效表现较好

内蒙古医科大学附属医院的临床研究人员在行业权威期刊《临床肝病学杂志》上发表了一篇关于《人脐带 血单个核细胞联合人脐带间充质干细胞疗法对乙型肝炎肝硬化患者肝功能、炎症程度及免疫功能的影响》的临床研究报告。^【1】

该报告主要目的是探讨人脐带血单个核细胞联合人脐带间充质干细胞对乙型肝炎相关失代偿期肝硬化患者的肝功能、炎症程度及免疫功能的影响。

方法：研究人员选取2016年11月—2019年6月在内蒙古医科大学附属医院诊治的11例乙肝肝硬化患者，所纳入患者第1周输注1次hUCB－MNCs（＞18×10⁹／次），第2、3、4周每周输注1次hUC－MSCs，每次输注1×10⁶/kg。

在治疗结束的第4、8、12周进行复查，对比治疗前后肝功能、血氨、凝血因子、血清细胞因子及淋巴细胞亚群的变化，同时观察记录神经、精神症状的改变。 计量资料组间比较采用单因素重复测量方差分析。

结果

1. 输注前后及不同时间对肝功能、血氨及其他状况的影响

PT（Prothrombin Time）是指凝血酶原时间；PTA（Prothrombin Activity）是指凝血酶原活性。

在hUCB－MNCs联合hUC－MSCs输注结束后，对PT和PTA影响最快，细胞输注结束后第4周即可显著改善（P值均＜0.05），而患者的肝功能酶学指标在细胞输注后第8周逐渐恢复到正常水平（P值均＜0.05），在输注结束第12周时，肝功能指标较之前明显好转（P值均＜0.01）（表２）。

细胞输注4周后，患者血清中血氨浓度明显降低（P＜0.05），随着时间的延长，血氨水平持续下降，除患者No. 7、10、11外，其他患者在hUCB－MNCs和hUC－MSCs输注12周后均降低到正常水平（P值均＜0.05）（表3）。

Child-Pugh评分是一种用于评估肝硬化患者肝脏功能的临床评分系统。

细胞输注后第4、8周，5例肝硬化腹水患者的腹水均有所减少，除却No. 10患者仍有少量腹水，且Child-Pugh分级仍然处于C级。10例患者的乏力、食欲、睡眠、精神、腹胀、下肢水肿等明显改善，血清胆红素及PT基本恢复正常，血清ALB也明显升高，Child-Pugh评分随之降低，差异有统计学意义（P值均＜0.05）（表4）。

2. 对血清细胞因子和淋巴细胞亚群的影响

ELISA（酶联免疫吸附试验）是一种常用的实验室技术，用于检测和定量样品中的特定蛋白质、抗体或其他抗原。

IL-6是指白细胞介素6；TNFα是指肿瘤坏死因子α

TGF-β（Transforming Growth Factor-β）是一组多功能的细胞因子，在肝病中，能抑制肝细胞的增殖

采集患者静脉血，ELISA定量检测hUCB－MNCs和hUC－MSCs输注前后血清炎性和抗炎细胞因子的含量，结果显示输注4周后患者血清炎性细胞因子IL-6、TNFα水平均明显降低（P值均＜0.01），从8到12周，其血清中含量持续维持在正常水平；患者血清抗炎细胞因子IL－10、TGF-β在治疗后4周显著上升（P值均＜0.01），4周后基本恢复到正常值，到治疗后的12周，其表达水平一直维持在正常值（表5）。

CD3+CD4+ T淋巴细胞，通常称为辅助T细胞（Helper T cells, Th cells），是免疫系统中的关键细胞类型。

CD4+CD25+ Treg细胞，也称为调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs），是一群具有免疫调节功能的T细胞亚群。

CD3+CD8+T淋巴细胞，通常称为细胞毒性T细胞（Cytotoxic T cells, CTLs），是免疫系统中负责识别和杀死受病毒感染细胞或肿瘤细胞的主要细胞类型。

CD19+ B淋巴细胞是免疫系统中的另一种主要细胞类型，它们负责产生抗体，参与体液免疫反应。

采用流式细胞仪分析淋巴细胞亚群比例，细胞输注对CD3+T淋巴细胞无明显影响，输注4周后CD3＋CD4+T淋巴细胞和CD4＋CD25＋Treg显著升高（P值均＜0.01）；而对CD3＋CD8+T淋巴细胞和CD19＋B淋巴细胞具有较明显的抑制作用，此状态一直维持至12周（表5）。

安全性评估：截至目前，11例入组治疗患者均未发现明显的不良反应。

综上所述，hUCB-MNCs联合hUC-MSCs治疗肝硬化，与细胞输注前相比较，可改善肝功能，减少炎性细胞因子产生，减轻肝脏炎症反应以及肝细胞的破坏，升高免疫调节性T淋巴细胞，从而影响其自身免疫功能。

讨论

研究发现人脐带间充质干细胞（hUC－MSCs）能够向多方向分化，如神经、骨骼、肌肉、心肌、肝细胞等^［2］，同时具有强大的修复功能^［3］。而hUC－MSCs输入后，可以归巢到肝脏，分化为肝细胞或进入肝脏后修复受损的肝细胞，血液内的有毒物质可以被代谢并排除体外，从而起到治疗乙肝肝硬化的作用。

本研究结果证实，人脐带血单个核细胞（hUCB－MNCs）和人脐带间充质干细胞（hUC－MSCs）联合输入4周后，部分患者的血氨下降，肝硬化症状逐步得以控制；除此之外，hUC－MSCs还可以分化为神经细胞，同时具有强大的修复神经细胞损伤的功能^［4-5］，所以hUC－MSCs输入后肝硬化患者精神、神经状态不佳的情况相应减轻，笔者推断可能与此也有一定的关系，有待进一步验证。

结论

综上所述人脐带血单个核细胞和人脐带间充质干细胞联合输注可以分化为肝细胞或进入肝脏后修复受损的肝细胞，抑制炎性因子释放，上调Treg水平，从而调节肝硬化患者免疫功能，改善患者一般状态。

这些研究结果为人脐带血单个核细胞和人脐带间充质干细胞联合疗法可以优化肝功能且抑制病情发展提供了有力的依据。

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【1】韩晓, 云莎. 脐血单个核细胞与脐带间充质干细胞联合治疗对乙肝肝硬化患者肝功能、炎症分级及免疫功能的影响[J].临床肝病杂志, 2021, 37(8): 1822-1828. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.08.016 .

【2】Yan Junqing, Han Tao, Zhu Zhengyan. Biological characteristics of human umbilical cord mesenchymal stem cells and their differentiation into hepatocyte-like cells[J]. World Chinese Journal of Digestion, 2008, 16(15) ： １６３９ － １６４４。 ＤＯＩ： １０。 ３９６９/ｊ。 ｉｓｎ。 １００９ －３０７９。 ２００８。 １５。 ００９。

【3】SHAN YB,FAN YW,SHl HC,et al. progress of mesenchymalstem cells in tissue engineering trachea[J]. Int J BiomedEng,2017,40(3):211-215.DOl:10.3760/cma.j.issn.1673-4181.2017.03.014.

【4】WAKAO S，MATSUSE D，DEZAWA M.Mesenchymal stemcells as a source of Schwann cells: Their anticipated use inperipheral nerve regeneration [J]. Cells Tissues Organs,2014，200(1):31-41.DO1:10.1159/000368188.

【5】BOROUJENI ME,GARDANEH M. Umbilical cord: An unlimit-ed source of cells differentiable towards dopaminergic neurons[J].Neural Regen Res,2017，12(7):1186-1192. DOI10.4103/1673 -5374.211201.

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