2021年11月29日，解放军总医院第五医学中心在国际知名期刊《国际肝病学杂志》上发表了一篇关于“Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial（间充质干细胞治疗失代偿性肝硬化：随机对照临床试验的长期随访分析）”的临床研究成果。

本次研究对接受脐带间充质干细胞（UC-MSC）治疗的患者进行了迄今为止报道的最长随访期（即75个月）。发现UC-MSC可改善HBV相关失代偿性肝硬化患者的长期生存率和肝功能。因此，UC-MSC药物治疗可能为该疾病提供一种新的治疗方法。

什么是失代偿性肝硬化？

失代偿性肝硬化是肝硬化的一个阶段，指的是肝脏功能严重受损，无法有效履行其生理功能，导致一系列并发症出现的阶段。在这个阶段，肝脏的组织结构发生广泛纤维化，导致肝小叶改建，肝脏的功能受到严重影响。这使得肝脏对各种物质的代谢、合成、分解等功能显著下降，从而引发多种临床表现。

在过去十年中，间充质干细胞 (MSC) 疗法已成为治疗终末期肝病的一种新型替代方法。在临床环境中，多项研究表明，输注自体骨髓间充质干细胞（BM-MSC）可显著改善肝硬化患者的肝功能。尤其是，已证实BM-MSC输注对于治疗肝功能衰竭是安全可行的。最近的一项研究还发现，自体BM-MSC疗法在改善酒精性肝硬化患者的组织学纤维化和肝功能方面是安全的。

目前很少有研究证实MSC治疗肝硬化患者的有效性，且多基于12个月随访数据，但一项10年随访研究证明自体外周血干细胞治疗有效。之前临床试验显示UC – MSC治疗在72周随访中改善失代偿期肝硬化和ACLF患者肝功能，不过其对这些患者的长期效果尚不明确。

针对这些问题，在我们的研究中，对脐带间充质干细胞（UC-MSC）输注治疗失代偿期肝硬化患者的长期疗效和安全性进行了75个月的观察，这是迄今为止报道的UC-MSC治疗这种疾病的最长随访期。

该研究结果有望为UC-MSC作为治疗HBV相关失代偿性肝硬化患者以及其他终末期肝病患者的新治疗策略奠定基础。

解放军总医院：干细胞疗法能够改善肝硬化患者的长期生存率和肝功能！

这是一项前瞻性、开放标签和随机对照研究，已在ClinicalTrial.gov注册（编号 NCT01220492），并由中国卫生总后勤部批准。我们在中国北京302医院开展了这项研究。

方法：本项前瞻性、开放性、随机对照研究纳入了219名HBV相关失代偿性肝硬化 (DLC)患者，分为对照组 ( n=111) 和脐带间充质干细胞 (UC-MSC) 治疗组 (n=108)，所有患者均在2010年10月至2017年10月期间接受了随访。（如图1）

治疗方案：治疗组患者每4周接受3次UC-MSC输注，对照组仅接受常规治疗。以总生存率和无HCC生存率作为主要终点，同时评估了肝功能和与药物相关的不良事件。（如图2）

结果

1.脐带间充质干细胞（UC-MSC）对长期生存的影响

• 在75个月后的随访中，UC-MSC治疗组与对照组之间的总生存率无显著差异。（图 3a）
• 而使用Landmark分析，在13至75个月的随访中，UC-MSC治疗组的总生存率显着高于对照组。但在前13个月的随访中，UC-MSC治疗组与对照组之间的总生存率无显著差异（图 3b）

结果表明，尽管UC-MSC治疗可以显著提高失代偿性肝硬化患者的生存率，但UC-MSC治疗相对于传统医学治疗的优越性可能在UC-MSC输注后约13个月才会显现出来。

2.脐带间充质干细胞（UC-MSC）输注对肝功能的影响

为探讨UC-MSC输注对肝功能的影响，在首次UC-MSC输注或常规药物治疗后的48周内监测血清ALB、PTA、CHE和TBIL水平。

• 在48周的随访中，两组的血清白蛋白（ALB）水平均较基线水平升高，但UC-MSC治疗组的ALB水平在24和48周的时间点明显高于基线水平（图 4a）。
• 在48周的随访中，UC-MSC治疗组的凝血酶原活动度（PTA）水平与基线水平和对照组相比均明显升高（图 4b）。
• UC-MSC输注后，随访48周，胆碱酯酶（CHE）水平较基线水平明显升高，总胆红素（TBIL）水平明显降低（图 4c、d）。

结果表明，UC-MSC治疗可减轻肝脏炎症，明显改善肝功能。

3.脐带间充质干细胞（UC-MSC）输注的不良反应和安全性

• UC-MSC组所有患者均能良好耐受UC-MSC治疗。7名患者在UC-MSC输注后2-6小时内出现自限性发热（体温 37-38 °C），但在12小时内恢复，无需任何额外治疗。未发现其他短期临床不良反应，包括过敏、皮疹或感染。
• 在75个月的随访中，aplan–Meier分析显示，UC-MSC 治疗组与对照组的无肝癌生存率无显著差异。有趣的是，在随访的前8个月内，对照组的无肝癌生存率似乎高于UC-MSC治疗组（图5）

这些结果显示，对于失代偿性肝硬化患者，UC-MSC治疗在长期安全性方面并不比常规治疗带来更高的风险。

讨论

在本研究中，我们对接受UC-MSC治疗的患者进行了迄今为止报道的最长随访期（即 75 个月），以了解 UC-MSC治疗对慢性乙型肝炎相关失代偿性肝硬化的长期影响。除了治疗在改善肝功能和生存方面的好处外，在长达75个月的随访中未观察到任何重大不良事件或不良影响。这一发现很重要，因为安全性是UC-MSC 临床应用的主要关注点。因此，我们的数据显示UC-MSC治疗是安全的，不会增加HCC事件的发生率，并且对改善失代偿性肝硬化患者的肝功能和生存率具有长期影响。

并且本研究发现，UC-MSC治疗与肝功能改善相关，表现为48周随访中ALB、PTA和CHE水平升高，TBIL水平降低。然而，就生存率而言，在13个月的随访中，UC-MSC治疗组和对照组之间无明显差异，仅在13～75个月的随访中，UC-MSC治疗组的总生存率显著高于对照组。这意味着UC-MSC治疗失代偿性肝硬化的疗效仅在13个月后才明显。

生存获益可能与肝功能的改善以及肝硬化的部分阻断或逆转有关，其机制可能与既往报道的各种机制有关。因此，UC-MSC治疗仅在13个月的UC-MSC治疗后才改善生存率的具体机制仍有待进一步研究。

结论

综上所述，脐带间充质干细胞输注安全、耐受性好，可改善HBV相关失代偿性肝硬化患者的生存，有望在临床中推广应用，成为治疗HBV相关失代偿性肝硬化的一种新的治疗策略。

解放军总医院第五医学中心的这项研究，不仅在国际舞台上展示了中国在干细胞治疗领域的科研实力，也为全球范围内的失代偿性肝硬化患者提供了新的治疗选择。随着干细胞技术的不断进步，我们期待未来能够有更多的突破，为肝病患者带来更有效的治疗方案。

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参考资料：

Shi, M., Li, YY., Xu, RN. et al. Mesenchymal stem cell therapy in decompensated liver cirrhosis: a long-term follow-up analysis of the randomized controlled clinical trial. Hepatol Int 15, 1431–1441 (2021). https://doi.org/10.1007/s12072-021-10199-2

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