2023年干细胞移植治疗多发性硬化症已发表的研究综述

近日，国际期刊杂志《Cureus》发表了一篇《干细胞移植治疗多发性硬化症：2023年已发表研究综述》，这篇全面的文献综述强调了干细胞移植（SCT）作为多发性硬化症（MS）治疗干预的潜力。通过合并来自各种来源的证据，包括随机对照试验 (RCT)、观察性研究、回顾性研究和比较研究，本综述提供了对干细胞移植在MS管理的不同背景下的有效性、安全性和可行性的全面了解。

该综述表明：干细胞移植在减轻疾病活动和进展方面显示出前景，特别是在复发缓解型多发性硬化症 (RRMS) 方面。与接受疾病修饰疗法 (DMT) 治疗的患者相比，接受造血干细胞移植 (HSCT) 治疗的患者的进展率和复发率较低，炎症活动受到抑制，并且MRI上T2病变的减少幅度更大。总之，干细胞移植有望成为多发性硬化症的一种新治疗选择。

多发性硬化症概述

多发性硬化症（MS）是中枢神经系统（大脑和脊髓）最常见的疾病之一。如今，全世界有超过280万人患有多发性硬化症。

MS是一种炎症性脱髓鞘疾病。这意味着它是由髓磷脂受损引起的，髓磷脂是一种使神经绝缘的脂肪物质，其作用很像电线的外皮。髓磷脂允许神经快速传递其冲动。正是这些冲动传导的速度和效率使得无需有意识的努力就能进行平稳、快速和协调的运动。

在多发性硬化症中，髓磷脂的丧失（脱髓鞘）伴随着神经向大脑传导电脉冲的能力受到破坏。这会产生多发性硬化症的各种症状。髓磷脂丢失的部位（斑块或病变）表现为硬化（疤痕）区域：在多发性硬化症中，这些疤痕出现在不同时间、大脑和脊髓的不同区域。多发性硬化症一词的意思是“许多疤痕”。

根据病程，多发性硬化症有四种主要类型：临床孤立综合征 (CIS)、复发缓解型MS (RRMS)、原发进展型MS (PPMS) 和继发进展型MS (SPMS)。中枢神经系统的任何部分都可能受累，导致广泛的症状，从认知、运动、步态、感觉和视觉到膀胱和肠道功能障碍。

多发性硬化症的症状多种多样，包括视力模糊、四肢无力、刺痛感、不稳定和疲劳。对于某些人来说，多发性硬化症的特点是复发和缓解期，而对于另一些人来说，多发性硬化症则呈进展模式。对于每个患有多发性硬化症的人来说，这都会让生活变得不可预测。

多发性硬化症概览

• 多发性硬化是一种中枢神经系统的进行性疾病，目前尚无治愈方法。
• 患有多发性硬化症的女性多于男性——女性的多发性硬化症发病率是男性的两到三倍。
• 多发性硬化是年轻人中最常见的中枢神经系统疾病。
• 尽管遗传易感性在多发性硬化症的发生过程中发挥了一定作用，但多发性硬化症并不直接遗传。
• 多发性硬化不具有传染性或传染性。
• 多发性硬化的诊断年龄通常在20至40岁之间，尽管发病可能更早。
• 症状有很多种，其中疲劳是最常见的症状之一。
• 多发性硬化症在距离赤道较远的国家更常见。
• 目前还没有药物可以治愈多发性硬化症，但有一些治疗方法可以改变病程。
• 多发性硬化症的许多症状都可以得到成功控制和治疗。

干细胞移植（SCT）概述

干细胞移植是一种患者接受健康干细胞来替代受损干细胞的手术。健康的干细胞可以取自骨髓、外周血或脐带血。该过程产生了一个新的免疫系统，该系统看起来具有耐受性，并且不再攻击中枢神经系统（CNS）。它使用化疗去除有害的免疫细胞，然后使用新的干细胞重建免疫系统。干细胞移植分为三种类型：

自体：自体干细胞移植使用患者自身的干细胞。自体干细胞移植的优点是患者可以恢复自己的细胞。因此，移植的细胞不存在被患者身体排斥的风险，也不存在来自移植物的免疫细胞攻击患者体内健康细胞（称为移植物抗宿主病（GVHD））的风险。

同种异体：同种异体干细胞移植涉及使用来自与患者相关或无关的捐赠者的干细胞。找到匹配的供体是同种异体干细胞移植成功的关键。捐献者登记处用于通过组织分型找到适当的匹配，组织分型使用白细胞和组织上发现的称为人类白细胞抗原 (HLA) 的蛋白质。一个优点是，如果需要，捐赠者通常会被要求捐赠更多的干细胞甚至白细胞。

方法

由于干细胞治疗多发性硬化症方面的重要性日益增强，因此对干细胞移植在多发性硬化症治疗中的作用进行全面的文献综述至关重要。通过分析现有文献，研究人员和医疗保健专业人员可以深入了解干细胞移植在减轻多发性硬化症症状和阻止疾病进展方面的安全性、有效性和长期益处。

研究人员于2023年7月在PubMed数据库进行了广泛检索。这27项包括评估造血干细胞移植 (HSCT) 治疗多发性硬化症疗效的观察性和回顾性研究，发表时间为2002年至2023年，入组患者时间为1991年至2021年，涉及总共2,002名受试者（图1）。搜索策略中使用了以下术语：多发性硬化症、MS、干细胞移植和HSCT。

在PubMed筛选后确定的3636篇文章中，只有147篇文章被评估为合格，其中106篇不合格，6篇为非英语文章。因此，只有37篇文章被纳入综述。

后续章节将详细介绍每种研究类型和MS类型的干细胞移植的有效性、干细胞移植的安全性和可行性以及未来的考虑因素。

干细胞移植在多发性硬化症中的安全性和可行性

一项前瞻性1期临床试验 (STEMS) 旨在评估进行性多发性硬化症 (PMS) 患者鞘内注射人胎儿神经祖细胞 (hfNPC) 的安全性、可行性和耐受性。它提供了有关hfNPC移植安全性的宝贵信息，并且表明神经系统和神经生理学结果有显着改善。然而，它显示了一些关于大脑体积变化和灰质萎缩率的有趣发现，这可能需要在更大的队列中进行进一步研究。

一项开放标签前瞻性I/IIa期临床试验旨在评估使用自体骨髓源性间充质基质细胞 (BM-MSC) 随后使用间充质基质细胞条件培养基 (MSC-CM) 进行治疗的安全性、可行性和有效性多发性硬化症（MS）患者的治疗。该研究还调查了MSC-CM含量与治疗结果之间的相关性。患者对治疗方案的耐受性良好，没有报告危及生命的不良事件。除了MRI上的病灶体积显着增加之外，大多数测试总体呈改善趋势。该治疗方案安全可行，具有潜在疗效。

Burman等人于2014年10月发表的一项研究。瑞典的自体造血干细胞移植治疗侵袭性多发性硬化症的经验表明，87%的患者实现了五年无复发生存。最常见的长期副作用是带状疱疹再激活（15%）和甲状腺疾病（8.4%）。

一项对2015年1月至2018年1月在挪威接受HSCT的所有MS患者 (n=30) 进行的回顾性单中心观察研究显示，83%的患者达到NEDA-3状态，并且在HSCT后没有任何患者需要任何疾病缓解治疗。然而，43%的女性患者普遍出现闭经等长期不良事件。

一项I期研究的两年随访旨在确定进展性多发性硬化症患者反复鞘内 (IT) 施用自体间充质干细胞衍生的神经祖细胞 (MSC-NP) 的长期安全性和有效性。与重复IT-MSC-NP治疗相关的短期不良事件。然而，部分患者的残疾逆转程度并未持续。

伯特等人于2019年发表，旨在比较非清髓性HSCT与疾病修饰治疗 (DMT) 对疾病进展的影响。该随机对照试验显示，与DMT相比，HSCT的疾病进展时间更长。

2021年，对210名患者（其中58%为复发缓解型多发性硬化症 (RRMS)）进行aHSCT后的长期结果分析表明，造血干细胞移植可以防止大多数患者的残疾恶化，并导致RRMS患者的残疾状况持久改善。

为了在大型多中心队列中评估造血干细胞移植治疗多发性硬化症的患者的长期结果，

Muraro等人从13个国家的25个中心获取数据。在这项针对接受aHSCT治疗的多发性硬化症患者的观察性研究中，几乎一半的患者在移植后五年内未出现神经系统进展。年龄较小、多发性硬化症复发、既往免疫治疗次数较少以及基线EDSS评分较低是与更好结果相关的因素。结果支持进一步开展aHSCT治疗MS随机临床试验的基本原理。

Petrou等人于2023年发表的一项RCT。提供了短期临床疗效的明确信号，以及通过在进行性多发性硬化症患者中施用自体MSC诱导的神经保护的可能迹象。研究结果表明鞘内给药优于静脉内给药，并表明重复注射细胞可能会增强有益效果。

讨论

该研究的文献检索过程和选择标准纳入了37篇相关文章，包括随机对照试验以及观察性、回顾性和比较性研究。这些研究评估了干细胞移植在不同阶段多发性硬化症的临床研究进展，主要是RRMS和SPMS。结果强调了干细胞移植作为多发性硬化症治疗方法的潜在益处和局限性。

干细胞移植在多发性硬化症中的有效性

研究结果表明，干细胞移植已证明可以有效减少多发性硬化症患者的疾病活动和进展。证据主要来自随机对照试验、观察性、回顾性和比较研究。讨论了两项随机对照试验 (RCT)，即ASTIMS试验和MIST试验。尽管存在方法学限制，两项试验都表明干细胞移植可以显着减少MRI上新T2病变的出现并抑制炎症活动。然而，不同研究之间残疾评分的改善情况各不相同。

观察性和回顾性研究

研究结果的很大一部分来自观察性和回顾性研究。这些研究报告了各种MS亚型的结果，例如RRMS和SPMS。它们提供了干细胞移植具有阻止疾病进展、降低复发率和改善残疾评分潜力的证据。研究显示出良好的结果，包括年复发率 (ARR) 降低、扩展残疾状态量表 (EDSS) 评分提高以及高比例的患者实现无疾病活动证据 (NEDA)。

安全性和可行性

讨论还讨论了干细胞移植在治疗多发性硬化症中的安全性和可行性。几项研究评估了不同干细胞移植方法的安全性，包括神经祖细胞和自体骨髓间充质基质细胞 (BM-MSC) 的鞘内给药。虽然一些研究报告了积极的安全结果，但其他研究强调了潜在的不良事件，例如带状疱疹重新激活和甲状腺疾病。还提到了长期影响，特别是对女性患者的影响。

注意事项和限制

研究结果强调了干细胞移植作为治疗多发性硬化症选择的潜力，特别是在减少疾病活动和进展方面。然而，有几个限制需要考虑。许多研究的样本量较小，可能会影响结果的普遍性。研究设计、SCT方案和患者群体的差异使直接比较变得更加复杂。此外，讨论还指出，由于FDA的批准以及入组时的安全问题，某些SCT试验排除了特定的疾病缓解疗法 (DMT)。

临床意义和未来方向

总体而言，研究结果表明，干细胞移植可能对特定的MS患者亚群（尤其是患有RRMS的患者）有希望，但其对于进展型疾病的有效性尚不清楚。讨论强调需要进一步研究，包括更大规模和对照良好的试验，以更好地了解与干细胞移植治疗多发性硬化症相关的长期效果、潜在益处和风险。它强调在评估干细胞移植作为治疗选择的适用性时考虑患者特征、疾病阶段和个体反应的重要性。

需要更多的随机对照试验和更大的样本量来更精确地处理疾病的每种表型，并包括更多FDA批准的DMT。研究旨在明确HSCT的不良反应，以便与DMT的不良反应进行比较，以便有更清晰的认识，能够更准确地确定最佳治疗方案，并尝试改进治疗，以尽量减少不良副作用。

结论

这篇综述强调了干细胞移植作为多发性硬化症 (MS) 治疗方法的潜力。证据来自一系列研究，包括随机对照试验、观察性、回顾性和比较研究。干细胞移植在减少疾病活动和进展方面显示出希望，特别是在RRMS中。虽然随机对照试验表明SCT可以减少新的病变和炎症，但对残疾评分的影响各不相同。

观察性和回顾性研究支持干细胞移植的潜力，显示复发率减少、残疾评分改善以及大量患者达到NEDA。然而，关于安全性和可行性的讨论是微妙的。对替代干细胞移植方法的研究，例如神经祖细胞和自体BM-MSC的鞘内给药，提供了对安全性的见解，但也注意到了潜在的不良事件。

目前，虽然诸多临床结果表明，干细胞移植有望治疗多发性硬化症，但仍需要进一步研究来了解其益处、风险和长期影响。这些发现为完善多发性硬化症治疗策略和塑造多发性硬化症管理的未来奠定了基础。

参考资料：Msheik A, Assi F, Hamed F, et al. (October 30, 2023) Stem Cell Transplantation for Multiple Sclerosis: A 2023 Review of Published Studies. Cureus 15(10): e47972. doi:10.7759/cureus.47972

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