干细胞移植输注后安全吗？输注过程中生命体征有哪些变化？

近年来，干细胞移植已成为一种有前景的治疗方法，其特点是修复损伤、调节免疫、控制炎症。间充质干细胞（MSC）是一种成体干细胞，具有抗炎、免疫调节和促再生特性，在临床应用中得到了广泛的研究。截至目前，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库http://clinicaltrials.gov网站上注册的有关间充质干细胞治疗的临床试验有1248项临床试验被提出，用于治疗糖尿病、克罗恩病、支气管肺发育不良、多发性硬化症、肝功能衰竭、慢性自身免疫性荨麻疹等患者。

间充质干细胞可以从脐带血和组织、脂肪组织、胎盘和骨髓中分离出来。近年来，脐带间充质干细胞（UC-MSCs）因其免疫原性低、制备方便等优点受到越来越多的关注。超过60项涉及人脐带间充质干细胞 (hUC-MSC) 的临床研究已注册。静脉输注、局部注射、动脉注射和腹腔注射等多种方法已被用于治疗不同疾病的间充质干细胞移植。许多可用的临床试验都采用静脉输注，这可能是因为操作方便且侵入较少。

目前，间充质干细胞治疗的临床研究主要集中在治疗效果和安全性方面。迄今为止，静脉输注hUC-MSCs的安全性评价主要集中在即时事件（发热、急性输注毒性）、急慢性系统并发症、感染和长期不良事件（恶性肿瘤、死亡）。例如张等人的结果。研究表明，41名克罗恩病患者中有4名在输注hUC-MSCs后出现发烧症状。其他研究显示，hUC-MSCs输注后，COVID-19、复发缓解型多发性硬化症、视神经脊髓炎和原发性免疫血小板减少症患者没有出现不良反应。然而，hUC-MSC输注过程中生命体征动态变化的特征在很大程度上尚不清楚。

一些研究表明，静脉输注可能会增加肺、肝或脾等过滤器官内MSC的积累。间充质干细胞有可能被动地滞留在毛细血管或微血管中，包括小动脉和毛细血管后微静脉，这可能会改变血流并增加血栓事件的风险，例如肺栓塞。在此背景下，本研究的目的是评估hUC-MSCs输注过程中的安全性以及心率、呼吸频率、血压、血氧饱和度(SpO2 )和温度的动态变化。

方法：在这项研究中，同济大学医学院附属上海东方医院细胞治疗临床研究中心招募了20名接受同种异体脐带间充质干细胞移植的参与者（MSC组）和20名性别和年龄匹配的心血管疾病患者，接受等体积的0.9%生理盐水治疗（NS组）。输注期间每隔15分钟监测一次心率、呼吸频率、氧饱和度、收缩压和舒张压以及体温。记录输注期间和输注后7天内的不良事件^[1]。

研究目的：探究干细胞移植输注后安全吗？输注过程中生命体征有哪些变化？

结果

人口统计：从2020年9月到2022年12月，共有40名参与者（即20名hUC-MSC输注参与者和20名性别和年龄匹配的NS输注参与者）纳入最终分析。参与者的人口统计详细信息和临床特征总结于表格1。两组之间的心率、呼吸频率、SBP、DBP和体温等基线特征相当，但NS组SpO2较高( P<0.001) 且心血管疾病发生率较高 ( P<0.001)。在表格1。

BMI体重指数、DBP舒张压、HR心率、MSC间充质干细胞、NS生理盐水、Q1低四分位数、Q3高四分位数、SBP收缩压、SD标准差、SpO2血氧饱和度、T体温。

不良事件：无明显副作用，包括一般疾病（如发热、寒战、皮疹、头痛、胸痛、呼吸困难、腹痛、腹泻、呕吐和精神错乱）、输注毒性（如栓塞、过敏反应、肺水肿和静脉炎）、感染、两组输注期间和输注后均观察到其他不良事件。

两组输注期间收缩压和舒张压特征

首先，我们分析了输注过程中血压的动态变化。MSC组的16名参与者和NS组的17名参与者在基线时血压分别正常。MSC组输注期间血压持续正常的参与者数量高于NS组（14/16vs8/17，P=0.032）（表2）。

MSC间充质干细胞，NS生理盐水。

接下来，我们分析了输注期间血压相对于基线的变化。与基线相比，MSC组在15分钟、30分钟、45分钟和60分钟时的平均SBP水平显着降低。有趣的是，我们对患有心血管疾病的参与者进行的亚组分析显示，与NS组相比，MSC组在输注过程中15分钟时的SBP也显着降低。与NS组相比，MSC组各时间点的DBP与基线相比均无明显变化（表3）。

DBP舒张压、HR心率、MSC间充质干细胞、NS生理盐水、SBP收缩压、SpO2氧饱和度、T温度。

与NS组相比，MSC组每个时间点的DBP与基线相比没有显着变化（表3）。

重复测量方差分析证实了SBP随时间变化的差异。时间和组别之间的交互作用对SBP和DBP没有影响（表4）。

HR心率、DBP舒张压、SBP收缩压、SpO2血氧饱和度、T温度。

输注期间两组内及组间SpO2特征

两组输注期间各时间点的平均SpO2值均高于95%（图1F）。

输注期间NS组SpO2值高于MSC组。然而，与NS组相比，MSC组每个时间点SpO2相对于基线的变化并不显着（表3,图1F）。

重复测量方差分析证实了两组之间SpO2的差异。此外，时间和组别之间的相互作用对SpO2没有影响（表4）。

输注过程中两组内及组间体温特征

两组输液期间各时间点平均体温值均低于37.0℃（图1C）。

与NS组相比，45min时MSC组体温较基线有显着变化。NS组60min时平均体温值较基线显着升高（表3,图1C）。

重复测量方差分析显示时间和组之间的相互作用对温度没有影响（表4）。

两组输注时心率、呼吸频率特征

两组输注过程中每个时间点的中位呼吸频率和平均心率均在正常范围内（图1a、b）。

两组之间每个时间点的心率和呼吸频率与基线相比没有显着变化。MSC组的30分钟平均心率较基线显着降低（P<0.05）（表3,图1b)。

时间和组别之间的交互作用对心率和呼吸频率没有影响（表4）。

讨论

本研究中，同种异体脐带间充质干细胞输注期间和输注后均未观察到不良事件，这表明同种异体脐带间充质干细胞静脉输注的方法是安全的。我们的研究表明，在脐带间充质干细胞输注过程中，收缩压而不是舒张压降低了（约3.75-5.35mmHg）。NS组17名基线血压正常的受试者中有9名（52.94%）在输注期间出现高血压，高于MSC组（2/16，12.5%）。

我们还注意到，在患有心血管疾病的参与者中输注同种异体脐带间充质干细胞期间，收缩压有所下降。目前，间充质干细胞作为心血管疾病的潜在治疗方法受到广泛关注。间充质干细胞治疗心血管疾病的主要优势包括增强左心室分数和内皮功能，以及减少疤痕组织的纤维化。这些改善归因于免疫反应调节和旁分泌信号传导等因素。因此，内皮功能的增加可以改善血管舒缩反应，例如增强血管舒张。

在我们的研究中，我们发现NS组的SpO2值高于MSC组。尽管如此，SpO2值仍在正常范围内，并且在脐带间充质干细胞输注过程中没有出现缺氧症状。值得注意的是，NS组的参与者在冠状动脉造影后通过鼻插管接受氧气。一项研究报告称，与不吸氧组相比，通过鼻导管接受吸氧30分钟的参与者的氧饱和度有所增加。

在这项研究中，我们还发现，在脐带间充质干细胞输注的整个过程中，参与者没有发烧。

结论

两组输注期间和输注后均未观察到不良事件。与基线相比，输注期间充质干细胞组的平均收缩压（SBP）水平在15分钟、30分钟、45分钟和60分钟时显着降低（均P<0.05）。此外，与NS组相比，脐带间充质干细胞输注期间SBP较基线发生显着变化（P<0.05）。重复测量方差分析证实了SBP水平随时间的变化（P<0.05）。结果显示，同种异体脐带间充质干细胞静脉输注过程安全，生命体征稳定，但收缩压略有下降。

参考资料：[1]:Wang Y, Yu H, Tang H, Zhu R, Shi Y, Xu C, Li Y, Wang H, Chen Y, Shen P, Xu J, Wang C, Liu Z. Characterization of dynamical changes in vital signs during allogeneic human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells infusion. Regen Ther. 2023 Aug 2;24:282-287. doi: 10.1016/j.reth.2023.07.007. PMID: 37559872; PMCID: PMC10407816。