干细胞移植途径多种，经动脉干细胞注射在再生医学中的作用是什么？

概述：再生医学在治疗多种疾病方面向前迈出了一步。近几十年来，利用干细胞更新受损组织的可能性已成为人们感兴趣的话题。这仍然是一个相对较新的研究课题，该学科的许多问题正在得到解决，从细胞培养到不同移植材料的研究，再到细胞输送。例如，直接静脉注射由于缺乏精确性和针对性较差的治疗而存在很大的缺陷。经动脉和直接经皮输注到目标组织/器官都被认为是到达所需区域的理想选择，但需要安全、精确地进行图像引导。在这种情况下，介入放射学对于在每种情况下提供不同的细胞输送可能性变得至关重要。

近期，国际期刊《Journal of Clinical Medicine》杂志发表了一篇《经动脉干细胞注射（TASI）：介入放射学在再生医学中的作用》的文献综述。在这篇综述中，我们分析了不同的干细胞治疗概念以及介入放射学当前和未来的作用，重点是经动脉输送。

回输干细胞的途径多种，盘点经动脉干细胞注射在再生医学中的作用

简介：干细胞疗法有望治疗传统药物无法治愈的疾病，因为组织和器官是在胚胎发生过程中由干细胞产生的。然而，一些研究表明，单独干细胞疗法存在局限性，包括将细胞输送到特定组织、移植后细胞存活以及控制长期免疫和炎症反应。为了解决这些局限性，干细胞疗法与组织工程、基因工程、免疫学和发育生物学相结合，形成了再生医学。

再生医学的最终目标是恢复组织结构、促进器官功能、减少残疾或提高生活质量。再生医学是治疗传统药物疗法和手术无法治愈的疾病的一种有前景的方法，其在多种疾病中的潜在应用已得到广泛研究。尽管再生医学已取得重大进展，但干细胞向靶组织的递送仍然滞后。传统的递送方法（例如静脉注射或输注）可能会导致大部分细胞在到达目标组织之前丢失或被破坏，从而限制了其功效。

介入放射学（IR）技术已成为解决这一问题的有希望的解决方案。IR是一门医学专业，使用X射线、超声波和MRI等成像工具来指导微创手术。这些手术是通过皮肤上的小切口或穿刺进行的，通常可以在门诊进行，与传统手术相比，不适感最小，恢复时间更短。

IR在再生医学中的主要好处可以概括为三个方面：

• 微创：介入放射学手术是微创的，降低了开放手术的风险，促进患者更快康复。
• 精确、安全：先进的成像技术使介入放射科医生能够实时可视化输送过程，确保干细胞的准确放置并减少并发症的可能性。
• 可重复且可扩展：介入放射学程序是可重复的，可以随着时间的推移进行多次干细胞注射。这种可扩展性允许根据患者的反应和疾病进展制定个性化的治疗计划。

IR在干细胞递送方面的主要优势之一是能够将细胞直接递送至目标组织。这对于器官衰竭疾病等疾病尤其重要，因为受损组织通常难以接近。在这些情况下，干细胞可以通过插入供血动脉的导管直接输送到所需器官。使用实时透视将导管引导至目标区域，并将干细胞精确地输送到需要的地方。

我们工作的目的是回顾当前动脉内荧光镜引导干细胞输送的科学证据，使我们能够朝着更安全、更精确的干细胞治疗迈出一步。未来，经动脉干细胞注射（TASI）可能成为再生医学领域的关键手术。

用于再生医学的细胞和组织移植物

在再生医学中，移植物的制备形式多种多样，如单细胞悬浮液、细胞包裹的水凝胶、球形细胞聚集体（球体）、二维细胞聚集体（细胞片）和器官组织（图1）。这些形式在很大程度上影响了将细胞输送到目标组织和器官的方式。此外，根据目标组织和器官的不同，移植物的输送途径也多种多样，如直接注射、通过血管输送、粘附到组织表面以及替换整个组织。组织形式和输送方法的适当组合对于最大限度地减少创口和提高疗效至关重要。

在再生医学中，组织移植物以各种形式制备，例如单细胞悬浮液、细胞封装水凝胶、球形细胞聚集体（球体）、二维细胞聚集体（细胞片）和类器官。

细胞外囊泡

在再生医学中，除了干细胞本身，干细胞分泌的产物近年来也备受关注。细胞外囊泡（EVs）是各类细胞释放的小型内源性囊泡，大量存在于体液中。

EVs曾被认为是细胞的垃圾桶，但现在却成为人们关注的焦点，因为它们在细胞间交换生物信息，并参与各种生理和病理过程。最近的研究表明，EVs参与了细胞凋亡、细胞增殖、分化、迁移、血管生成、氧化应激、衰老和炎症的调控。研究表明，EV组成中的蛋白质、mRNA和微RNA（miRNA）参与介导组织修复和再生。

EVs作为疾病治疗或组织修复剂的应用可分为两类：

• 一类是利用EVs的天然生物功能模拟自然修复过程的疗法，
• 另一类是利用EVs作为载体将治疗实体输送到修复部位的给药方法。

对间充质干细胞衍生的EVs进行的研究表明，其生物活性与亲代细胞相当，临床应用前景广阔。由于EVs不是活的生物体，因此与亲代细胞相比，EVs的致瘤风险较低，并可降低活干细胞注射的安全风险。此外，EVs被认为是良好的天然给药系统，可用于再生医学中的注射疗法，因为其免疫原性低，双层膜结构可结合药物分子（表1）。

形态类型	图像引导细胞递送方法	TASI动物研究	TASI 临床研究	临床研究中使用 TASI 治疗的病理
单细胞	-血管内和经皮	是的	是的	-肝肾衰竭-糖尿病-软垫-骨坏死
球体	-血管内和经皮	尚未执行	尚未执行	–
细胞片	-只能经皮	–	–	–
类器官	-最好是经皮的-血管可能	尚未执行	尚未执行	–
细胞外囊泡	-血管内和经皮	是的	是的	-肾衰竭

经动脉干细胞注射治疗特定疾病

干细胞治疗领域仍有许多问题需要解决，其中之一就是确定理想的细胞递送方法。尽管一些研究表明直接静脉注射干细胞可能具有一定程度的有效性，但已证明这也可能导致肺滞留，从而减少干细胞对靶组织的灌注。

经动脉干细胞注射（TASI）可能被认为是一种理想的选择性递送方法，在所需器官中具有最佳分布和高干细胞浓度。在组织取样和干细胞分离处理（自体或异体）之后，该过程基本上包括通过动脉通路（最常见的是股动脉）引入导管。然后，在荧光镜和造影剂引导下，将导管放置在所需的供血动脉（肝动脉、肠系膜动脉或肾动脉）中，以进行随后的干细胞注射。图2）。

导管定位确保对所需组织进行选择性治疗，避免非目标干细胞输注。

动物研究表明，经动脉干细胞注射是一种安全有效的治疗多种疾病的方法，为临床研究提供了坚实的临床前证据。人体研究还表明经动脉干细胞注射可用于治疗多种疾病，从实质器官到骨关节疾病。

经动脉干细胞注射治疗肝病

慢性肝病是一种严重的疾病，给患者和医疗保健提供者带来重大挑战。肝移植是目前治疗终末期肝衰竭最有效的方法。然而，它受到供体器官稀缺和器官排斥风险的阻碍，需要终生免疫抑制治疗。此外，并非所有患者都适合移植，因此寻找替代疗法至关重要。

慢性肝病最近被认为是可以通过经动脉干细胞注射（TASI）控制的疾病。许多研究表明，输注间充质干细胞是治疗肝硬化的有效选择。

2121年，酒井等人进行了一项多机构临床试验，涉及七名非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或脂肪肝疾病相关肝硬化患者。该研究包括从患者腹部或臀部的皮下组织中提取脂肪、分离自体脂肪组织来源的间充质干细胞，以及随后的TASI。通过实验室检查（血清白蛋白浓度和凝血酶原活性）对患者进行24周的随访。3个月后，七名患者中有六名的血清白蛋白浓度有所改善，七名患者中有五名的凝血酶原活性有所改善。24周后，所有患者均为Child-PughA。

在另一项临床试验中，Suk等人在本例中使用从酒精相关性肝硬化患者的髂后嵴提取的自体骨髓间充质干细胞（BM-MSC）评估了TASI。在这种情况下，患者被分为三组：第一组仅进行一次注射，第二组进行两次注射（1个月后一次，2个月后一次），第三组是对照组。共有50名患者入组并随访12个月，并通过试验前和治疗后肝活检及纤维定量（6个月后）进行评估。

结果发现，一次和两次TASI组与胶原蛋白比例分别减少25%（19.49± 9.48%vs14.51±7.05%）和37%（21.05±8.94%vs13.22±6.70%）相关。

关于临床评分，一次性BM-MS组（7.6±1.0对比6.3±1.3；p=0.035）和两次BM-MSC组（7.8±1.2对比6.8±1.6；p=0.035）的Child–Pugh显着改善。p=0.003）。相反，与对照组相比，MELD评分没有显示出显着改善。最后，在随访期间没有发现BM-MSC相关肿瘤的证据。

对使用间充质干细胞治疗慢性肝病的临床试验进行的系统回顾和荟萃分析得出的结论是，干细胞治疗对于慢性肝病患者是安全有效的，与静脉输注相比，经动脉干细胞注射（TASI）被认为是最佳的输送方法。

虽然目前治疗肝硬化的唯一方法是移植，但TASI可以作为等待移植的患者的桥梁，并延长预期寿命。

经动脉干细胞注射治疗肾脏疾病

肾衰竭是一种严重的疾病，影响着全世界数百万人。透析和肾移植等传统治疗方法可以显着缓解这种病症，但也并非没有局限性。

透析是肾衰竭的常用治疗方法，有助于人工过滤血液。然而，这是一项临时措施，需要定期进行治疗，并且与严重的生活方式限制有关。肾移植提供了一种更持久的解决方案，但它受到供体器官稀缺和排斥风险的限制。

多项动物研究表明，干细胞治疗肾病在这种临床情况下也可能是有益的。

2016年，韦尔等人在一项临床研究中，通过放置在肾动脉中的导管将源自脐带间充质细胞的细胞外囊泡直接注射到肾脏中被证明是安全的，并且可以降低慢性肾病患者的免疫反应、尿素和肌酐水平。总共招募了40名患者，在本例中，进行了同时静脉内和动脉内注射EV。

在另一种情况下，对11名患者进行了自体BM-MSC的TASI。该病例的治疗还辅以两次静脉注射。对患者进行了一年的随访，研究结束时，6名患者 (54.5%) 的肾功能得到改善。相反，两名患者（18.2%）的病情恶化。

经动脉干细胞注射（TASI）也可以治疗肾血管疾病。

萨阿德等人开展了一项临床试验，有14名患者接受单次间充质干细胞输注并结合标准医疗治疗。三个月后，发现皮质灌注和肾血流量增加。在这项研究中，TASI被证明是安全的，并且能够改善肾血管疾病患者的肾血流量。

经动脉干细胞注射治疗糖尿病

1型糖尿病 (T1DM) 是一种慢性自身免疫性疾病，通常出现在儿童期或成年早期。TD1M最常见的治疗方法是终身胰岛素替代疗法。TASI已被提议作为替代胰腺功能的有效选择。

Madani等人最近进行的一项系统回顾和荟萃分析。分析了27项研究，重点关注胰岛素每日总剂量 (TDD) 水平的变化作为主要结局，以及糖化血红蛋白 (HbA1c)、c肽和调整后的HbA1c水平的变化作为次要结局。

他们将研究分为三组：仅移植MSC或造血干细胞 (HSC)，或两者的组合。它们包括靶向和非靶向移植。只有少数作者使用经动脉通路和X射线引导将干细胞输送到目标。相反，单独注射间充质干细胞是一种安全的治疗方法，并且在疗效方面具有良好的效果。

事实上，大多数糖尿病患者通过外周静脉注射接受MSC或HSC移植，而只有少数患者通过胰循环接受MSC或HSC。考虑到接受HSC和MSC联合治疗的患者，一项试验通过外周血注射HSC，并通过胰背动脉注射MSC。

这项试验由蔡等人进行证实，这种途径是一种安全的方法，有助于防止干细胞对肺部的首过影响，最大限度地减少它们在肺部的隔离并实现最佳结果。

经动脉干细胞注射治疗骨坏死

股骨头坏死 (ONFH) 是一种进行性疾病，由受影响股骨的血液供应受损引起，导致组织死亡、继发症状性髋关节炎和最终关节塌陷，需要全髋关节置换术 (THA) 。ONFH的早期治疗指南仍不确定，确切的适应症尚未确定。尽管仍处于早期研究阶段，但临床研究已显示出有希望的结果，并证明了经动脉干细胞注射（TASI）对于治疗ONFH的安全性。

2020年，Pan等人最近进行的一项回顾性队列研究。35例接受TASI的早期患者（47髋）证明，通过动脉血管注射自体外周血干细胞（auto-PBSC）的疗效受到重要的治疗前因素的影响。

主要终点是避免髋关节保留失败，这意味着进行THA或其他手术。他们更喜欢使用自体PBSC而不是MSC，因为收集它们的难度和成本很高。

首先，他们证明经动脉注射自体PBSC对于ONFH患者是一种安全有效的治疗方法。事实上，他们没有发现任何并发症，并且报告5年随访时保留髋关节免于手术的成功率为50±7%，中位总生存期为60.18个月。

其次，他们表明体重指数（BMI）、Harris髋关节评分（HHS）、年龄和治疗前坏死体积独立影响自体PBSC注射的疗效。他们最终提出了列线图模型来预测髋关节保留概率，包括BMI ( p=0.012)、HHS ( p= 0.022)、年龄 (p=0.042) 和预保病变的治疗大小 ( p=0.000)。事实上，低年龄、低坏死量、低BMI以及高HHS与良好的结果相关。

仅涉及动脉注射的临床论文数量很少。尽管如此，他们还是显示出了令人鼓舞的结果，表明在缓解疼痛、功能改善和疾病进展方面具有潜在的益处。随着不断的研究，干细胞疗法有可能彻底改变骨坏死的治疗，并为患者提供可行的治疗选择。

经动脉干细胞注射治疗周围动脉疾病

动脉粥样硬化是外周动脉疾病 (PAD) 的主要原因，在超过10%的病例中，PAD可导致严重肢体缺血 (CLI) 等重要并发症。CLI在临床上表现为慢性缺血性静息痛和溃疡或坏疽等周围缺血性病变，截肢率和截肢后死亡率很高。

目前的治疗通过血管内或手术方法提供四肢血运重建。然而，在几乎一半的病例中，血管重建术是不合适的；因此，这些患者会接受截肢手术。多年来，针对使用干细胞作为“别无选择”患者的替代疗法进行了多项试验和荟萃分析。

最近完整的系统评价和荟萃分析报告了涉及1186名患者的27项随机对照试验，表明对于无法通过血运重建治疗的患者，注射自体干细胞是一种安全有效的选择。该分析包括八种干细胞变体和两种不同的递送途径。事实上，仅在三项研究中进行了TASI，其他研究则采用了肌肉注射方法。由于缺乏数据和高偏倚风险，作者没有研究哪种类型的干细胞最有效以及哪种途径更可取。

首先，在八项随机对照试验（其中一项进行了TASI）中报告了副作用，并且只有一名患者发生了主要并发症，即一例肌肉注射部位脓毒症。

其次，高等人评估了主要终点，包括截肢率和溃疡愈合率（UHR），次要终点包括踝臂指数（ABI）、经皮氧分压（TcO2）、无痛步行距离（PFWD）和静息疼痛评分。与传统疗法相比，干细胞注射后主要和次要终点均有所改善。

事实上，分析显示，与对照组相比，PFWD、ABI、UHR和TcO2更高，截肢率和静息痛评分更低。尽管有这些结果，分析表明干细胞注射并没有统计上显着提高四肢挽救率（p=0.64）。

根据综述，自体干细胞治疗可能对“无选择”的外周动脉疾病患者有积极作用，但在保肢方面没有显着改善。然而，由于高偏倚风险和低质量的结果证据，证据不足以证明结果。仍需要进行更大规模、随机、双盲、安慰剂对照和多中心试验的进一步研究。

结论

在干细胞疗法和介入放射学的支持下，再生医学为患有肝衰竭和其他需要组织修复和再生的疾病的患者带来了希望。介入放射科医生拥有图像引导手术方面的专业技能，能够在经动脉注射过程中精确放置干细胞。他们在复杂的血管解剖学和利用先进成像技术方面的专业知识确保了准确地输送到所需位置。这些学科之间的合作为创新和有效的再生治疗铺平了道路。

虽然经动脉干细胞注射（TASI）的使用显示出前景，但仍然存在一些挑战。完善适当干细胞的选择和来源、优化注射技术、确保长期安全性以及进行全面的临床试验对于确定治疗的有效性和安全性至关重要。

尽管还有很长的路要走，但我们相信，通过持续的研究和合作，我们可以释放图像引导治疗的全部潜力，开创再生医学的新时代，造福全世界患者。

参考资料：Taninokuchi Tomassoni M, Zhou Y, Braccischi L, et al. Trans-Arterial Stem Cell Injection (TASI): The Role of Interventional Radiology in Regenerative Medicine. Journal of Clinical Medicine. 2024 Feb;13(3):910. DOI: 10.3390/jcm13030910. PMID: 38337604; PMCID: PMC10856532.

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