干细胞移植治疗帕金森是否有作用丨其中影响疗效的因素有哪些？

干细胞移植作为帕金森病的治疗方法已经研究了几十年，干细胞可能是这种治疗最有希望的细胞来源。我们的目的是研究干细胞移植是否有助于治疗帕金森病以及可能影响该疗法疗效的因素。

近日，吉林大学第一医院神经内科和神经科学中心在国际期刊杂志《神经病学前沿》发表了一篇《干细胞移植治疗帕金森病的疗效及疗效影响因素：系统评价和荟萃分析》的文献综述。该综述表明干细胞移植作为帕金森病的治疗方法可以有效至少12个月。同时研究发现影响其疗效的因素有移植后时间和干细胞类型。

介绍

帕金森病是一种进行性神经退行性疾病，其特征是精神障碍（抑郁和焦虑）、认知问题（认知能力下降）、运动困难（震颤、僵硬和缓慢）以及与药物使用相关的运动并发症（运动障碍）；统一帕金森病评定量表 (UPDRS) 的开发是为了评估这种疾病的严重程度。

帕金森氏病的治疗涉及药物方法，通常使用左旋多巴制剂联合或不联合其他药物，以及非药物方法，例如运动和物理、职业和语言治疗；然而，神经病理学证据表明，帕金森病的特点是黑质致密部多巴胺能神经元选择性丧失，并广泛累及其他中枢神经系统结构和周围组织。

Farzane Sivandzade指出，目前可用的治疗方案不足以阻止神经退行性过程；因此，干细胞移植是这种疾病患者神经恢复的首选方法。

细胞移植作为帕金森病的治疗方法已经被研究了数十年。目前，干细胞被用作治疗这种疾病的细胞来源。最初，人们使用从胎儿中分离的组织或多巴胺能神经元前体细胞；然而，当人们使用胎儿组织来源的细胞或组织进行移植时，结果可能会有所不同。胎儿组织或细胞异质性大，质量控制困难；这可能是Freed和Olanow进行的双盲、假对照临床试验获得阴性结果的原因。

因此，干细胞生物学的发展导致了其他移植细胞来源的发现，这有助于部分解决与胎儿组织来源细胞的可用性和不可能标准化相关的问题，从而使这种疗法的进程更加稳定。

由于多巴胺能神经元的丧失被认为是帕金森病关键运动症状和体征的主要原因，因此许多研究人员认为用干细胞衍生的多巴胺细胞替代它们可以缓解帕金森病患者的症状。然而，帕金森病不仅有关键的运动症状，而且是一种多系统疾病，具有黑质外病理或对左旋多巴无反应的症状，遗传、药理学、免疫学、神经影像学、流行病学研究的证据支持神经炎症在帕金森病的进展中很重要。因此，我们的荟萃分析侧重于使用分化程度较低的干细胞作为移植细胞来源的研究结果，看看移植的干细胞对炎症和免疫环境的调节是否有效。

• 用于临床移植的不同干细胞包括神经干细胞、BMMSC、UCMSC、脂肪源性神经祖细胞和人视网膜色素上皮细胞；
• 同时，移植的不同方法可分为：脑室内注射、血管内注射和鞘内注射。不同的试验可以使用相同的方法进行不同的移植；在Purwati进行的临床试验中，将Ommaya储库插入心室，并在1至2个月后进行干细胞的加强植入。其他人可能只向心室注射一次。注射干细胞的区域也观察到显着差异；也就是说，一些人进行静脉注射干细胞，而另一些人则进行针对前脑或后脑循环的动脉注射。

考虑到治疗的不同方法，我们检查了这些差异的影响，并确定干细胞移植是否可以使帕金森病患者受益。因此，我们进行了荟萃分析来评估干细胞移植治疗帕金森病的疗效及其影响因素。

方法：全面检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、SinoMed、中国知网（CNKI）、中国科技期刊数据库（VIP）和中华资讯网，以找到对帕金森病患者进行干细胞移植的对照试验或随机对照试验。对汇总效应进行分析，以评估加权平均差（WMD）和95%置信区间。

结果

检索结果和研究特征

所有数据库共检索到1,698篇文章：CNKI302篇、维普152篇、ChinaInfo387篇、PubMed209篇、Cochrane37篇、SinoMed13篇、Embase314篇、Web of Science283篇（图1）。我们使用尾注排除了356篇重复文章，然后筛选了剩余文章的标题和摘要；我们排除了158篇综述和荟萃分析、104个会议以及1,033篇不相关的文章。共对47篇文章进行了全文审查，排除了未完全注册、研究主题无关或数据不适用于本次荟萃分析的38篇文章。

最终共纳入9篇文章，均为对照试验。根据MINORS，所有研究的质量得分均超过12分。表2总结了所有九篇文章的基线特征和质量评估结果。

干细胞移植治疗帕金森病的有效性

九项符合条件的研究报告了帕金森病患者干细胞移植后UPDRS的变化，表明干细胞移植是有效的对于帕金森病（图2）的固定效应模型。

基于细胞类型的亚组分析

对于每个亚组，使用异质性较低的固定效应模型进行亚组分析。结果显示，神经干细胞均可有效治疗帕金森病。只有一项研究使用BMMSC进行移植，并且对治疗帕金森病也有效。另一项研究使用人视网膜色素上皮细胞进行移植，但似乎无效。亚组的综合效应存在差异，但差异并不显着（图3）。

基于移植途径的亚组分析

脑室内注射亚组和血管内注射组的异质性程度降低，但鞘内注射亚组的异质性程度较高（I2=38%）。我们在此亚组分析中使用了固定效应模型。结果如下：脑室内注射有效，鞘内注射有效，血管内注射有效。亚组的综合效应存在差异，但差异并不显着（图4）。

基于跟踪时间的亚组分析

进行亚组分析以探讨治疗效果随时间的变化。大多数研究证明了不同时间点的两到三个终点：干预后0-1个月有效，1-3干预后几个月有效，干预后3-6个月有效，干预后6-12个月有效，干预后12-24个月有效；只有一项试验在24个月后显示结果，并报告干细胞移植无效。亚组之间存在显着差异；因此，干细胞移植在干预后至少12个月内有效（图5）。

敏感性分析

使用Stata16.0进行敏感性分析，每次排除一项研究。没有一项研究对汇总效应大小产生有效影响（图6）；这一发现表明本荟萃分析的结果是可靠且稳定的。

讨论

我们的荟萃分析首次整合了干细胞移植治疗帕金森病的试点临床试验的数据，并且被认为对该领域进行的进一步实验有意义。结果表明，干细胞移植是治疗帕金森病的有效疗法，并且受到移植所用细胞类型以及移植后有效性持续时间的影响。

在细胞类型亚组中，BMMSCs获得最高的WMD值，UCMSCs排名第二；同时，视网膜色素上皮细胞用于治疗帕金森病可能无效。因此，需要更多的研究来证实视网膜色素上皮细胞是否确实无效。BMMSC和UCMSC都是MSC。各种来源的间充质干细胞具有低免疫原性和免疫调节能力，使其能够以自体或同种异体的方式进行移植。此外，它们具有抗凋亡、多向性且易于收集。一般来说，间充质干细胞可能是帕金森病患者干细胞移植的首选；然而，对于帕金森病最有效的MSC亚型只有在进一步的临床试验完成后才能确定。

在亚组分析中，与脑室内注射相比，血管内注射可能显示出更高的有效性。造成这种情况的一个可能原因是纳入的患者样本较少。另一个可能的原因是血管内注射的干细胞多于心室内注射的干细胞。为了达到良好的临床效果，需要足够量的组织，对于干细胞来说可能也是如此。

几项研究对帕金森病患者在死亡前十多年接受胎儿神经移植的大脑进行了检查，结果表明，一些移植的多巴胺神经元表现出路易体的产生，并增加了可溶性α-突触核蛋白的水平；更详细的后续研究报告称，一些移植的神经元的多巴胺转运蛋白和酪氨酸羟化酶的表达水平逐渐降低；这一结果进一步支持了疾病过程直接影响移植细胞的观点。因此，改善患者大脑内部的微环境可能也很重要。这意味着，即使在多巴胺能细胞移植后，多能干细胞对炎症和免疫环境的调节也对帕金森病患者有用。

影响疗效的一个变量是移植后的持续时间。

结果显示，干细胞移植后的有效性可持续12个月，但移植12个月后可能会失效。另一项不同的工作也得出了类似的结论。Wang及其同事表示，细胞疗法至少降低了12个月随访组的UPDRS评分。类似的发现表明大多数移植细胞的最长存活期为12个月。

尽管我们的荟萃分析侧重于多能干细胞对帕金森病的有效性，但我们仍然期待即将进行的多巴胺能细胞研究的结果，例如TRANSEURO研究或Takahashi小组进行的研究。多巴胺能细胞移植和多能干细胞移植的不同结果可以帮助我们找到更好的治疗方法。此外，如果研究在同一单位中报告了细胞剂量的影响，我们也渴望研究它的影响。我们需要进一步的试验来得出更科学的结论，即使Schiess M的研究表明接受最高剂量的组总体UPDRS下降幅度最大。很快就会有更多数据用于评估，我们有兴趣探索细胞剂量如何影响干细胞移植的功效。

一般干细胞治疗帕金森病至少12个月有效，推荐使用间充质干细胞作为细胞来源；然而，由于缺乏对假手术对照试验结果的系统性长期随访，这一发现无法得到证实。

参考文献：Zhao J, Qu K, Jia S, Yang R, Cui Z, Li J, Yu P and Dong M (2024) Efficacy and efficacy-influencing factors of stem cell transplantation on patients with Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. Front. Neurol. 15:1329343. doi: 10.3389/fneur.2024.1329343.

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