干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床疗效分析

概述：系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种自身免疫性疾病，是最常见的风湿性自身免疫性疾病之一。它会影响由于自我耐受机制崩溃而导致的自体结缔组织。

在过去的二十年中，干细胞疗法越来越被认为是多种疾病的治疗选择，包括帕金森病、阿尔茨海默病、中风、脊髓损伤、多发性硬化症、炎症性肠病、肝病、糖尿病、心脏病、骨病、肾脏疾病、呼吸系统疾病以及贫血等血液学异常。这是由于干细胞的独特特性，它们可以分裂并分化为受损组织中的特殊细胞。此外，它们还具有免疫调节特性，影响由免疫异常引起的疾病，例如风湿性自身免疫性疾病。

在本文章中，对两种主要类型的干细胞（包括间充质干细胞（MSC）和造血干细胞（HSC））在动物模型或人类SLE患者中的疗效进行了综述。总的来说，间充质干细胞和造血干细胞疗法改善了肾脏、肺、肝脏和骨骼的疾病活动性和严重程度（临床表现的改善）。此外，免疫学参数发生变化（免疫学参数改善）。自身抗体的水平，包括抗核抗体（ANA）和抗双链脱氧核糖核酸抗体（dsDNA Abs）降低。还检测到 Th1/Th2比率（有利于Th2）和Th17/Treg（有利于Treg）的转变。

尽管间充质干细胞和造血干细胞移植具有许多优点，包括疗效、安全性和提高SLE患者的生存率，但移植后观察到一些并发症，包括疾病复发、感染和继发性自身免疫性疾病（SAD）在接下来的研究中予以解决。

强调

• 间充质干细胞 (MSC) 和造血干细胞 (HSC) 都可以改善系统性红斑狼疮 (SLE) 的疾病活动度和严重程度。
• MSC和HSC治疗可改善倾斜的免疫学参数，有利于疾病的改善。
• 尽管间充质干细胞和造血干细胞移植具有明显的疗效，但仍会出现一些需要处理的并发症。

间充质干细胞

弗里登斯坦等人首次引入了间充质干细胞。在这里，这些细胞表现为Cd44、CD49b、CD87、CD95、Ly-6C 癌症相关成纤维细胞，来源于骨髓（BM）。

间充质干细胞（MSC）和间充质基质细胞（Mesenchymal Stromal cell like）是干细胞的另一种类型，可在其他组织中发现，包括脐带间充质干细胞（UC-MSC）、子宫内膜息肉、月经血和脂肪组织。这些细胞表达分化簇（CD）73、CD90和CD105，而CD34、CD45、CD14、CD11b、CD79 alpha、CD19和人类白细胞抗原（HLA）-DR呈阴性。

MSC 的特性使其在治疗自身免疫性疾病方面具有优势，包括。

• MSC的分离和扩增并不复杂。
• MSC能够迁移到受损组织中进行修复。
• MSC具有低免疫原性，因为它们不表达主要组织相容性复合体(MHC)-II、共刺激分子，包括B7-1、B7-2和CD40。因此，它们不被T细胞识别，并且在同种异体移植后不会被排斥。
• MSC抑制CD3+T细胞增殖和细胞因子分泌MSC抑制T细胞增殖和细胞因子分泌。
• MSC可防止CD19⁺B细胞增殖和自身抗体产生。
• MSC抑制CD45⁺、MHC-II+、CD1+/CD3-、CD19-、CD14-、CD56-CD66b-树突状细胞 (DC) 成熟并防止CD56⁺NK细胞的细胞毒性。

值得注意的是，MSC的增殖能力和分化能力各不相同，并且取决于MSC来源的组织类型。例如，UC-MSC比BM-MSC具有更高的增殖能力和对各种细胞的分化能力。

什么是造血干细胞？

造血干细胞是一种多能干细胞，可分化成多种血细胞系。造血干细胞通常没有血细胞系特异性标记。人类造血干细胞可检测到CD34+、CD59+、CD90/Thy1+、CD38-low/-、c-Kit-/low和Lin-。小鼠造血干细胞被认为是CD34low/-、SCA-1+、Thy1+/low、CD38+、c-Kit+和Lin-。

造血干细胞移植最早出现于1950年中期的白血病/淋巴瘤小鼠模型中。向小鼠异体注射健康的造血干细胞成分和X射线调理方案提高了小鼠的存活率。托马斯等人首次在儿童和成人白血病患者中进行造血干细胞移植，取得了良好的效果。

造血干细胞移植（HSCT）、骨髓移植（BMT）目前已被用于治疗白血病、骨髓瘤、淋巴瘤等恶性疾病，以及免疫缺陷病、血红蛋白病和自身免疫性风湿病等非恶性疾病。MSCT或造血干细胞移植可以成为对传统疗法产生抗药性（难治性自身免疫性疾病）的自身免疫性风湿病患者的有效治疗选择。

在自身免疫性疾病中，造血干细胞移植有助于在通过调理方案清除自身反应性CD27+记忆细胞后重建免疫系统耐受性。事实上，适应性免疫系统会重新调整，使其不识别自身抗原，并对自身抗原产生耐受性。

系统性红斑狼疮的干细胞疗法（SCT）

系统性红斑狼疮是一种慢性炎症性自身免疫疾病，T淋巴细胞和B淋巴细胞对核抗原的耐受性下降，导致细胞因子和针对核成分的自身抗体的产生。这些结果伴随着补体系统对沉积在组织和毛细血管中的免疫复合物的激活，继而导致炎症、组织功能障碍和损伤。

该病根据受累组织的类型、临床表现、沉积在组织和血管中的免疫复合物的数量以及病情的严重程度而表现各异。受累器官和组织包括肾脏、胃肠、肺、心血管系统和皮肤。

其他病理情况包括血液、内分泌、肥胖和眼部表现。下文将回顾在系统性红斑狼疮动物模型或人类患者中进行的SCT（包括 MSCT）和造血干细胞移植的结果（表1，图1）。

间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的临床研究试验

间充质干细胞移植对SLE患者进行的评估显示，其副作用最小，同时增加了患者存活率并降低了系统性红斑狼疮疾病活动指数 (SLEDAI) 所表达的疾病活动度。

一项评估间充质干细胞移植在SLE患者中安全性和有效性的多中心研究显示，间充质干细胞移植是安全有效的，特别是在第一次间充质干细胞移植六个月后再次注射MSCs。有趣的是，同种异体间充质干细胞移植在改善SLE方面比自体间充质干细胞移植更有效。这可能是因为SLE患者的MSCs在增殖和免疫调节方面均存在功能障碍。

间充质干细胞移植可显著改善人类患者的肾功能，包括肾小球肾炎减少、肾脏蛋白质排泄减少、血清肌酐水平降低、血尿素氮( BUN) 水平降低以及白蛋白水平降低。在因肾功能障碍导致肾脏蛋白尿的SLE患者中，可检测到白蛋白水平降低。另一方面，肾小球滤过率 (GFR) 得到改善。在患者接受MSCT后，还检测到免疫学参数的变化，包括抗dsDNA抗体尤其是致病性IgG同种型降低、血清补体C3水平降低、补体C4成分略有升高。

所有这些都表明免疫系统功能略有改善。因此，MSC通过各种机制抑制T淋巴细胞，包括转化生长因子-β (TGF-B)、前列腺素E2 (PGE2)、一氧化氮 (NO) 和吲哚胺2和3-加氧酶 (IDO) 的产生。此外，MSC通过抑制淋巴细胞分化来抑制自身抗体的产生。针对核抗原的自身抗体的产生是SLE的重要特征。另一方面，MSC抑制抗原呈递细胞 (APC) 将抗原递送至T淋巴细胞。

间充质干细胞移植后对系统性红斑狼疮患者的长期随访显示间充质干细胞移植可以改善狼疮患者的白细胞减少、血小板减少和贫血等血液学并发症。

曹等人。研究发现，重复给予IL-2和单次注射UC-MSCs在上调血清IL-2和缓解治疗后不久的SLE表现方面具有可比性。与重复施用IL-2相比，单次注射UC-MSC可以持续缓解SLE表现，尤其是肾脏病理学表现。因此，UC-MSCs通过持续上调血​​清IL-2来缓解SLE表现，克服了重复IL-2给药的缺点。

造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮的临床试验

造血干细胞移植准备

对于HSCT，患者最初接受高剂量的化疗和/或放疗。第二步，从骨髓、外周血（PB）或脐带血（UCB）中分离造血干细胞。

HSCT可以是自体的或同种异体的。在自体HSCT中，HSC从患者自身的BM或PB中分离出来。通常，在自身免疫性疾病中，HSC是从患者自身的BM或PB中获得的，称为自体干细胞移植 (ASCT)。与自体造血干细胞移植相比，同种异体造血干细胞移植作为一种治疗选择的研究较少，因为它可能导致患者出现移植物抗宿主病（GVHD）。

患者接受称为预处理方案的准备方案。预处理方案的选择非常重要，因为它会影响移植的成功以及疾病的改善。在自身免疫性疾病中，非清髓性治疗方案（抗胸腺细胞球蛋白（ATG）或抗CD52和环磷酰胺）比清髓性治疗方案（全身照射（TBI）和环磷酰胺或白消安）更常用。

造血干细胞移植疗效是根据几个参数确定的，包括患者生存、临床表现（器官功能）和实​​验室参数。

患者生存率

虽然不同研究报告的HSCT后患者生存率并不相同，但结果令人鼓舞。

2019年的一项针对难治性狼疮性肾炎患者的研究显示，5年生存率高达91%。另一项研究报告称，接受造血干细胞移植治疗的患者7年无病生存率为64.7%，明显高于接受常规治疗的患者。

Leng，XM等人的研究结果显示，SLE患者经大剂量免疫抑制药物和自体PBSCT治疗后，10年总生存率和10年缓解生存率均为86.0%。然而，在大多数研究中，总生存率和无病生存率较低，分别为80%和50%。

另一方面，Alchi, B等人的研究显示，总体生存率和5年无病生存率分别为81%和29%。

总之，这些结果表明自体HSCT可提高总体生存率和无病生存率。

大量研究表明，SLE患者的生活质量低于健康人。伯特等人报道了患者生活质量的改善，包括基于36项简短调查 (SF-36) 评分的HSCT5年后身体和精神的改善。SF-36是一份用于评估一般人群中健康人和患有疾病的人的生活质量的问卷。

临床表现（器官功能）和实​​验室参数

自体HSCT后，系统性红斑狼疮疾病活动指数 (SLEDAI) 指数出现改善。SLEDAI根据关节炎、血管炎、炎症型皮疹、肌炎和神经系统症状等临床表现以及自身抗体滴度（包括ANA、抗dsDNA抗体、抗Smith抗体）等免疫学参数来测量SLE患者的疾病活动度。抗体、补体成分水平以及白细胞、血小板和红细胞 (RBC) 的数量。此外，自体HSCT后尿蛋白和血清白蛋白水平也得到改善。

40-60%的SLE患者的肾脏受到严重影响。肾功能可以通过测量肌酐清除率和活检来确定。尽管HSCT前后肌酐清除率保持恒定，但HSCT前后活检比较显示肾炎有所改善，肾脏总体5年生存率为86%。HSCT后，根据血红蛋白校正后的一氧化碳扩散肺活量测量，肺功能得到极大改善。SLE患者中70%的患病率与心脏功能障碍有关。一项针对自体HSCT后患有心脏疾病的SLE患者的研究结果很有希望，表明这种方法可以改善心脏症状。总而言之，自体造血干细胞移植可以改善器官功能并影响实验室参数，从而改善疾病。

造血干细胞移植治疗系统性红斑狼疮会导致什么并发症？

HSCT并发症的处理

考虑到缺乏有关SLE患者HSCT并发症管理的直接信息，从自身免疫性疾病等类似情况中提取的间接数据可能有助于管理SLE患者的HSCT并发症（表3）。

同种异体造血干细胞移植

同种异体造血干细胞移植的数量较少。这是由于同种异体HSCT的局限性，包括准备方案毒性、供体可用性、植入不良以及移植物抗宿主病 (GVHD) 等晚期移植问题。

在患有SLE和镰状细胞性贫血的女性中，采用降低强度调节 (RIC) 和移植后环磷酰胺 (PTCy) 进行同种异体 BMT。RIC和PTCy用于降低 GVHD 风险并提高移植的安全性和有效性。在该患者中，经过5.5年的BMT后，植入仍然具有功能。此外，移植后15个月，SLEDAI评分得到改善，尿蛋白与肌酐比值恢复正常。此外，缓解治疗是有限的。

总体而言，这些结果表明同种异体造血干细胞移植可有效治疗系统性红斑狼疮患者。

结论

总而言之，这些结果表明间充质干细胞移植和造血干细胞移植都可以改善系统性红斑狼疮疾病动物模型和人类患者的疾病活动性和严重程度。两种治疗均改善了疾病的临床表现，并且使免疫学参数有利于疾病的改善。

总体而言，这两种治疗方法似乎都是安全的；因为据报道很少出现并发症。表达各种因子（例如抗炎细胞因子）的工程化MSC/HSC或利用MSC/HSC和其他因子的联合治疗可能在调节免疫反应和改善疾病方面更有效。

参考文献：https://doi.org/10.1016/j.jtauto.2024.100241

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