概述：本文回顾了非酒精性脂肪性肝病的病理生理特征和多能间充质干细胞治疗非酒精性脂肪肝的4大作用机制。

非酒精性脂肪性肝病（Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是一种肝脏疾病，其特点是肝脏细胞中脂肪的异常积累，这种积累不是由酒精消费引起的。

非酒精性脂肪肝是代谢综合征的一部分，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关。它可以从简单的肝脂肪变发展到非酒精性脂肪性肝炎，后者可能导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。

随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）已成为一种普遍存在的疾病，且目前尚无专门针对此疾病的特效药物。

近年来，间充质干细胞（MSC）利用干细胞的再生和修复能力在治疗脂肪肝方面崭露头角。在全球研究中引起了相当大的关注。

在本综述中，主要总结了间充质干细胞在非酒精性脂肪肝病治疗中的4大作用机制。

介绍

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是一种全球性慢性肝病。患病率的上升与肥胖、2型糖尿病 (T2DM)、胰岛素抵抗 (IR)、心血管疾病 (CVD) 和高血压的上升趋势密切相关。

在过去的二十年里，许多临床试验已经研究了非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 药物开发的靶点。然而，由于该疾病固有的异质性及其发病机制的复杂性，很少有药物获得临床干预批准。因此，寻找新的治疗手段成为迫切需求。

间充质干细胞常见于各种组织，具有高度自我更新、优异的生物相容性和低免疫原性的内在能力。这些特性使间充质干细胞及其分泌因子成为各种疾病的创新治疗手段。

目前正在进行大量研究，探索间充质干细胞作为非酒精性脂肪性肝病治疗方法的潜力。初步研究强调了其在减轻肝损伤、改善肝功能和诱导肝再生方面的潜在功效，为肝衰竭患者提供一条新的途径。

间充质干细胞治疗非酒精性脂肪性肝病的4大作用机制

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是导致慢性肝病的主要原因，导致大量发病率和死亡率。目前，NAFLD不仅代表着全球日益严重的问题，而且由于缺乏获批药物，还意味着大量未满足的医疗需求。

间充质干细胞的特点是增殖迅速、免疫原性最小和致瘤性低。它们具有自我更新和多分化能力，主要通过分泌营养因子、细胞因子和趋化因子提供免疫调节和组织修复功能。由于这些有益的生物学特性，间充质干细胞及其衍生物成为治疗各种疾病（包括NAFLD）的最有希望的细胞疗法（图​1）。

机制一：间充质干细胞改善患者的葡萄糖和脂质代谢

肝脏胰岛素抵抗（IR）以及葡萄糖和脂质代谢异常是NAFLD（非酒精性脂肪性肝病）病理生理特征的核心。^【1】探索了多种治疗措施：

• 其中间充质干细胞（MSCs）及其分泌因子因其能够减轻高脂饮食对肝脏健康的有害影响而受到关注。并解决了NAFLD模型和棕榈酸诱导的肝细胞中的脂肪变性、肝功能障碍和代谢失衡等问题^【2-6】。
• 此外，来自脐带间充质干细胞的外泌体miR-627-5p可促进葡萄糖和脂质代谢，从而减轻非酒精性脂肪肝病中的肝损伤。这种保护机制通过抑制肥胖相关基因的表达来发挥作用^【7】。
• 另一方面，脂肪干细胞 (ADSC) 移植已显示出在逆转病理性肝脏变化、减少脂质积累和恢复NAFLD模型中的肝功能方面的前景^【8.9】。
• 同时，富含miR-223-3p的ADSC衍生细胞外囊泡 (ADSC-EVs) 已被证明可以通过靶向E2F1基因来抑制脂质积累，这表明这是一种减缓NAFLD进展的潜在策略^【10】。

E2F1是细胞周期相关转录因子家族的成员之一，它在细胞周期的调控、DNA复制、细胞分化、增殖和凋亡等过程中发挥着重要作用。

机制二：间充质干细胞的抗炎作用

IL-6是指白细胞介素-6，Sirt1蛋白全称沉默信息调节因子2相关酶1（Sirtuin 1），HO-1是指血红素加氧酶-1

最近针对非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）小鼠的研究表明，间充质干细胞和间充质干细胞外泌体可显著减少肝小叶炎症细胞浸润^【11.12】。同样，脂肪间充质干细胞移植已显示出对NAFLD的巨大益处，显著降低了肿瘤坏死因子 (TNF)-α和IL-6等关键促炎标志物的表达水平^【9】。

• 间充质干细胞和间充质干细胞条件培养基(MSC-CM)已证明能有效中和2型糖尿病/非酒精性脂肪性肝病中的炎症和细胞凋亡，其保护作用归因于Sirt1蛋白^【13.14】。
• 此外，干细胞移植可降低血浆炎性细胞因子和低密度脂蛋白水平，同时增加Sirt1和HO-1的表达，这有助于缓解NAFLD进展^【15】。

在优化治疗策略的过程中，将抗氧化剂治疗与间充质干细胞输送相结合是一种很有前途的治疗肝脏炎症的方法，并为肥胖、糖尿病前期和相关并发症（如 NAFLD）带来的挑战提供了全面的解决方案^【17】。

机制三：干预可调节非酒精性脂肪性肝病中的氧化应激和内质网应激

ROS是指活性氧物种，ER应激是指内质网应激

在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，ROS生成增加会导致细胞蛋白质和DNA受损，持续的氧化应激随后导致细胞损伤和凋亡。同时，脂肪酸的积累会诱导ER应激，从而干扰蛋白质折叠，并随着时间的推移损害肝功能。重要的是，干细胞疗法在这些方面提供了显着的益处。

• 在对NAFLD大鼠和棕榈酸诱导的HepG2细胞的研究中，间充质干细胞治疗通过SERC调节调整了细胞内钙平衡，从而减少了ER应激并增强了代谢功能^【17】。
• 脂肪间充质干细胞移植还能通过缓解NAFLD中的脂质代谢异常和氧化应激提供了双重益处^【9】。
• 涉及骨髓间充质干细胞（BMSC）植入的糖尿病相关NAFLD的体内和体外研究均揭示了显着的线粒体转移。受体脂肪变性细胞表现出OXPHOS活性、ATP产生和膜电位增加，以及ROS水平降低^【18】。
• 此外，使用间充质干细胞条件培养基（MSC-CM）进行干预已显示通过SIRT1介导的T2DM/NAFLD作用增强抗氧化能力并改善线粒体功能^【19】。
  • 同样，使用间充质干细胞外泌体治疗可通过miR-24-3p靶向KEAP-1显著降低NAFLD中的ROS和氧化应激^【6】。

机制四：间充质干细胞是非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的潜在解决方案

纤维化在非酒精性脂肪性肝病的发病机制中起着至关重要的作用。长期的肝损伤，特别是由于过度脂肪堆积造成的肝损伤，会触发产生胶原蛋白的特殊星状细胞的激活，从而导致纤维化。新兴临床研究一直强调 间充质干细胞在改善非酒精性脂肪性肝病肝纤维化方面的治疗潜力。

• 在^【11.17】两项临床研究显示间充质干细胞疗法已显著改善NASH，胶原蛋白含量降低了近50%。其他研究结果也支持了这一证据，强调了间充质干细胞移植的治疗益处^【20.21】。
• 此外，脂肪间充质干细胞外泌体（ADSC-EVs）和脂肪间充质干细胞（ADSCs）都代表了缓解NASH的综合策略。具体而言，研究发现，ADSC-EVs通过递送抗纤维化miR-223-3p来减缓NAFLD进展，从而降低E2F1表达^【22】。

讨论

在非酒精性脂肪性肝病治疗中，间充质干细胞因其独特的细胞特性和已证实的疗效而成为一种有前途的治疗途径。它们可用于解决一系列病理挑战，包括血糖-脂质代谢、炎症、氧化应激、内质网应激和纤维化。新兴研究一直强调间充质干细胞在抑制非酒精性脂肪性肝病进展方面的潜力。重要的是，这些机制在生物学上并不是孤立的，而是表现出交叉和互补的机制，从而增强了彼此的作用。

例如，

• 间充质干细胞干预可以直接减轻血糖脂质代谢中的脂肪堆积，从而减少肝脏炎症反应。炎症的减少进一步导致氧化应激的抑制。
• 间充质干细胞的内在抗氧化能力可以提供额外的抗氧化能力，并有助于缓解过度蛋白质积累引起的内质网应激，从而促进肝细胞的功能平衡。
• 间充质干细胞还可以通过影响炎症和血糖-脂质代谢间接抑制HSC的活化，从而防止纤维化的发生。

因此，间充质干细胞的多方面机制可能会产生协同作用，为非酒精性脂肪性肝病患者创造一种全面的、多层次的治疗方法。

面临的挑战

尽管间充质干细胞在治疗非酒精性脂肪性肝病方面前景广阔，但实际应用仍面临一系列挑战和限制。

1. 间充质干细胞的治疗特性与其来源的差异至关重要，但目前还缺乏对其在治疗非酒精性脂肪性肝病方面的疗效进行比较的综合研究。这种多样性需要仔细研究以选择最佳来源。
2. 在低氧张力、流体压力应激和注射后与全血成分相互作用等具有挑战性的条件下，间充质干细胞的存活和归巢能力会受到影响。这一过程因目标部位的缺氧、氧化应激和炎症而变得更加复杂。
3. 考虑间充质干细胞的注射频率、剂量和治疗效果之间的关系对于维持长期疗效至关重要。
4. 确定间充质干细胞单独治疗或联合治疗是否会产生不良影响对于其在非酒精性脂肪性肝病治疗中的适当应用至关重要。

结论

总之，干细胞通过改变潜在的分子通路（包括糖脂代谢、炎症、氧化应激、内质网应激和纤维化）为 非酒精性脂肪性肝病提供了有希望的治疗方向。通过彻底了解它们的作用机制并将其与其他治疗方式相结合，可以开发出更有效、更安全的治疗策略。随着我们在这一研究领域的进步，我们必须持续监测干细胞在临床试验中的结果，确保不仅在实验室环境中而且在现实世界的临床环境中都能取得积极成果。

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