《前沿》子刊：干细胞移植治疗1型糖尿病：从胰岛素替代到β细胞替代

1型糖尿病 (T1DM) 是一种自身免疫性疾病，它攻击胰腺β细胞，导致与胰岛炎相关的胰岛β细胞遭到破坏。胰岛β细胞移植已被证明是T1DM的治疗措施。然而，全球糖尿病患者人数呈对数增长、供体供应有限以及终生免疫抑制的需求限制了β细胞移植的广泛应用。已经采取了许多治疗方法来寻找β细胞的替代品，其中干细胞移植是最有希望的替代品之一。

2022年，中南大学湘雅三医院在《frontiersin》医学杂志子刊《Frontiers in Endocrinology》上发布了一篇《干细胞移植治疗1型糖尿病：从胰岛素替代到β细胞替代》的综述，该综述表示在最近的研究中，干细胞通过重建免疫耐受性和保留胰岛β细胞功能已证明具有治疗1型糖尿病的潜在功效。cGMP级干细胞产品已用于人体临床试验，表明干细胞移植对1型糖尿病有益，无明显不良反应。

为了通过干细胞移植更好地缓解T1DM，在这项工作中，研究人员解释了干细胞移植的进展，例如间充质干细胞 (MSCs)、人胚胎干细胞 (hESCs) 和骨髓造血干细胞 (BM-HSCs) ) 恢复免疫耐受性和保留T1DM的胰岛β细胞功能。这篇综述文章提供了干细胞治疗在T1DM治疗中临床应用的证据。

干细胞移植治疗1型糖尿病：从胰岛素替代到β细胞替代

近年来，骨髓造血干细胞 (BM-HSCs) 恢复免疫耐受性和保留T1DM的胰岛β细胞功能。这篇综述文章提供了干细胞治疗在T1DM治疗中临床应用的证据。近年来，骨髓造血干细胞 (BM-HSCs) 恢复免疫耐受性和保留T1DM的胰岛β细胞功能。这篇综述文章提供了干细胞治疗1型糖尿病中临床应用的证据。

1型糖尿病胰岛素替代和β细胞替代的难点

目前，T1DM的治疗和预防选择有限，主要是通过胰岛素替代疗法。T1DM无法治愈；患者必须终生依靠外源性胰岛素注射来维持血糖控制。Lente和NPH胰岛素是过去治疗T1DM唯一有效的方法。

胰岛素替代优点：一些随机对照试验证明，人工胰腺系统可以通过基于传感器葡萄糖水平的剂量算法自动输送外源性胰岛素来有效调节血糖指数。可以更好地控制1型糖尿病患者的血糖和血糖大幅波动。

胰岛素替代缺点：胰岛素替代疗法只能补充缺失的胰岛素，不能从根本上恢复胰腺的功能。很难预防一系列并发症的发生，包括微血管、大血管和神经病变并发症。

β细胞替代也已被证明是T1DM的一种治疗措施，这可以通过选择性候选者的胰腺或胰岛移植来实现。胰腺移植具有重建生理调节胰岛素产生的潜力，明显降低了低血糖无意识的风险，并最终降低了严重低血糖并发症导致的长期死亡风险。自2000年以来，通过肝内离体胰岛移植替代β细胞已被证明是有效的，表明胰岛移植也是治疗 T1DM 的重要选择。

与人工胰腺系统相比，胰岛移植和胰腺移植是缓解T1DM患者长期未意识到脆性T1DM等低血糖事件症状的较好选择。T1DM患者可通过改善血糖水平控制和恢复对低血糖的意识来缓解临床症状，从而预防与糖尿病相关的多种危及生命的并发症，如糖尿病足、微血管和大血管疾病、肾衰竭、神经损伤和失明。在胰腺或胰岛移植过程中，自身免疫和同种免疫系统仍然是增加移植风险的主要威胁。

接受细胞替代疗法治疗的患者需要免疫抑制药物作为终生治疗，并且在许多情况下，这些药物会导致毒性和副作用，使得这种治疗策略的采用仅限于最严重的疾病病例，从而抑制了广泛采用T1DM中的胰腺或胰岛移植治疗。

虽然人工胰腺系统和胰岛移植可以使T1DM患者的血糖控制正常化和改善，但由于人工胰腺系统和胰腺移植的不足，其应用仍然受到限制。为了解决这个问题，干细胞移植是一种很有前途的T1DM患者的新策略。

干细胞治疗1型糖尿病有很多优势

首先，与胰岛相比，干细胞如骨髓源性干细胞（MSCs）可以很容易地从骨髓、脐带血、脂肪组织等中获得。和胰腺；

其次，多能干细胞可以分化为β细胞，增加胰岛素的分泌；

第三，干细胞可以通过抑制T细胞增殖和减少炎症反应来调节免疫组效应，可以保护β细胞免受自身免疫攻击；最后，干细胞可以通过旁分泌作用分泌细胞因子，增强细胞的抗氧化和增殖能力，有助于提高β细胞的存活率。

有哪些干细胞用来移植治疗1型糖尿病

干细胞是能够自我更新的未分化细胞，几乎可以产生任何组织或器官。干细胞可根据其来源分为四大类：成体干细胞 (ASC)、胎儿干细胞 (FSC)、胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC)。

iPSC和ESC是多能干细胞 (PSC)，而ASC是单能或寡能干细胞。PSCs，例如人类诱导的PSCs (iPSCs) 和人类胚胎干细胞 (ESCs)，在非常早期的发育阶段提供了可重复的人类细胞来源，并有可能在成人体内形成任何细胞类型。iPSCs、人脐血衍生的多能干细胞 (CB-SCs)、造血干细胞 (HSCs) 和MSCs被用于通过胰岛保护和再生来保存β细胞，干细胞的另一个强大功能是能力通过重塑免疫反应以及通过抑制自身反应性T细胞功能来重建对β细胞的外周耐受性 。

一般来说，干细胞可以通过分化成β细胞样器官的能力来增加胰岛的质量，并通过TGF-β和炎症通路抑制T细胞和Th1细胞的免疫反应来重建免疫耐受性。由于T1DM是一种通过激活免疫细胞攻击和破坏胰腺β细胞的自身免疫性疾病，因此在使用干细胞疗法治疗T1DM时应考虑干细胞的免疫调节特性及其分化为产生胰岛素的细胞的潜在能力。

间充质干细胞移植治疗1型糖尿病的作用机制

间充质干细胞是用于T1DM细胞疗法的最佳候选细胞之一。MSCs是成纤维细胞样、多能基质、非造血细胞，可以很容易地从各种组织中获取，包括脂肪组织、骨髓和脐带血。

间充质干细胞的免疫调节能力

间充质干细胞可以通过调节免疫系统来保护β细胞，增加胰岛素分泌，降低T1DM患者的血糖。MSCs在消除自身免疫性疾病中的应用已在动物模型中得到充分证明，MSCs对免疫细胞具有广泛的调节作用。

间充质干细胞的胰岛保护与再生能力

间充质干细胞可以通过分化为β细胞样细胞来增加胰岛的质量和β细胞的存活率。MSCs迅速经历中胚层谱系分化为β细胞样细胞，并在体外成功尝试将MSCs转分化为产生胰岛素的细胞，其中胰腺和十二指肠同源框 1 (PDX-1) 是存在于间充质干细胞转分化为产生胰岛素的细胞。

间充质干细胞移植治疗1型糖尿病的临床试验

间充质干细胞已用于人体临床试验，表明干细胞移植对1型糖尿病具有有益作用。在一项开放标签、非随机、平行武装的前瞻性研究中。

Lu等人。招募了53名参与者，包括33名成人发病（≥18岁）和20名青少年发病的T1DM（ChiCTR2100045434）。结果显示，在12个月的随访中，新诊断的T1DM患者静脉注射同种异体UC-MSCs 是安全的，与诊断后第一年的单独标准治疗相比，这可能导致更好的胰岛β细胞保护。蔡等人证明移植UC-MSCs是安全的，并且与已确诊的T1DM患者代谢指标的适度改善相关（NCT01374854）。

造血干细胞移植治疗1型糖尿病的临床试验

达迪奥等人。在三项独立临床试验中招募了65名新诊断的T1DM患者，其中移植HSC的患者在治疗后 6 个月的C肽水平与基线相比有所提高，并且在剩余的随访期内免疫系统总体稳定。顾等人进行了一项平行分配、II 期前瞻性、非随机试验，其中20名患者仅接受胰岛素注射治疗，20名患者接受自体造血干细胞治疗 (AHSCT)。结果表明，AHSCT通过增加C肽浓度和诱导胰岛素独立性对新发T1DM患者有益，并且与传统强化胰岛素治疗相比，AHSCT的安全性和良好耐受性也得到了证明。

胚胎干细胞和诱导多能干细胞移植治疗1型糖尿病

ESCs和iPSCs是通过分化使胰岛β细胞和免疫细胞再生的PSC，有助于增加β细胞的质量。

胚胎干细胞和诱导多能干细胞胰岛保护和再生能力

T1DM中胚胎干细胞或iPSCs的移植可再生胰岛β细胞，并通过分化为产生胰岛素的细胞（IPCs）、胰腺祖细胞、胰岛类器官和种间胰腺嵌合体增加β细胞质量，有利于T1DM的治疗。

胚胎干细胞和诱导多能干细胞的免疫调节能力

哈克等人表征了自身抗原特异性天然存在的Treg样iPSC-Tregs，并证明卵清蛋白（OVA）特异性iPSC-Tregs的过继转移极大地抑制了小鼠模型中的自身免疫，从而防止β细胞被破坏。

此外，干细胞已用于人体临床试验，表明干细胞移植对T1DM具有有益作用，无明显不良反应（表1）。最近，一种用于治疗T1DM的同种异体、基因编辑、免疫规避、干细胞衍生疗法在加拿大获得临床试验申请 (CTA) 批准（CRISPR Therapeutics 和 ViaCyte, Inc. 开始第一个基因的临床试验-编辑的用于治疗T1DM的细胞替代疗法，于2021年11月16日检索）。这种CRISPR疗法提供了新的β细胞替代疗法，以解决未满足的 T1DM需求。所有这些努力旨在更好地促进干细胞的有效性，这被证明是治疗T1DM的一种更可行的选择，从而减轻患者的痛苦。

结束语

在最近的研究中，干细胞疗法已证明其自身是一种快速扩展且可能无限的β细胞来源，可通过重建免疫耐受性和分化为胰岛β细胞簇来治愈T1DM。由于免疫抑制影响干细胞移植的效果，移植前干细胞干预有助于保护β细胞并重塑免疫反应。

然而，一些挑战，例如用于保护β细胞功能的自体和同种异体干细胞的伦理问题，仍然需要解决。虽然对干细胞来源的β细胞替代的研究逐年增加，但未来我们必须在干细胞移植的干预上做出更多努力，这有助于通过β细胞替代实现T1DM的缓解。

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参考资料：Front. Endocrinol., 18 March 2022，Sec. Cellular Endocrinology
https://doi.org/10.3389/fendo.2022.859638