干细胞移植治疗卵巢早衰患者安全性、可行性和有效性评估

卵巢早衰 (POF) 是一种异质性临床综合征，定义为40岁之前卵巢活动丧失。POF影响1-2%的育龄妇女，并受种族影响。

根据欧洲人类生殖和胚胎学会 (ESHRE) 指南，该病的诊断标准是指: 40岁以前出现至少4个月以上闭经, 并有2次或促卵泡激素FSH＞40IU/L (两次检查间隔1个月以上) , 雌二醇<73.2pmol/L。这种疾病的发病率在育龄女性中超过1％。

POF的潜在病因多种多样，包括遗传和自身免疫性疾病、环境因素以及医源性和特发性情况。

目前POF的治疗管理包括社会心理支持、激素替代疗法和生育管理。POF的不孕症治疗侧重于卵母细胞捐赠。捐赠卵母细胞辅助受孕目前仍然是治疗不孕症的唯一方法，并且不被许多宗教所接受。

怀特等人在卵巢皮质组织中检测到卵巢干细胞 (OSC)，这使得育龄妇女的卵巢组织能够产生卵母细胞。研究表明，在老年小鼠中，卵巢组织再生微环境可以恢复生殖细胞制造卵母细胞的能力。POF卵巢中存在双能OSC，可产生新的原始卵泡和上皮细胞巢（原始颗粒细胞）；因此，一种替代方法，例如干细胞疗法，干细胞治疗卵巢早衰是一种很有前途的治疗方法。

干细胞移植治疗卵巢早衰患者安全性、可行性和有效性评估

在这项研究中，我们进行了自体间充质干细胞的卵巢内移植，并评估了它们在治疗卵巢早衰患者中的安全性、可行性、有效性和这些ADSCs的剂量调整。

方法：这项研究是一项非随机I期临床试验。9名确诊为POF的女性被分为三组（每组n=3），接受5×106、10×106或15×106将自体干细胞移植到一侧卵巢中。移植后24h、移植后1、2周、1、2、3、6、12个月对参与者进行随访。

主要目的：是评估间充质干细胞移植治疗卵巢早衰的安全性。

次要目标：包括间充质干细胞移植对月经恢复、激素水平（促卵泡激素 (FSH) 和抗苗勒管激素）、卵巢功能（通过超声检查评估窦卵泡计数和卵巢体积）以及剂量增加的影响。

结果

所有参与者均在2015年至2018年期间被招募参与。在50名参加的女性中，9名完成了研究。

表1显示了9例POF患者中4例患者的月经恢复情况。

15×10⁶组2例POF患者在干预2个月后月经恢复，1例至第5个月，1例在细胞移植后第2、4个月月经恢复。另外两名POF患者；1个5×10⁶和1个10×10⁶细胞组在干预后4周报告月经恢复，干预后8个月和7个月分别建立（p>0.05）。

表1：卵巢早衰（POF）患者基线和随访时间的月经和AFC情况

我们在随访的第1周和第2周观察到4名患者的血清FSH水平下降低于25IU/l，第1个月和第2个月永久下降。在两名患者中，FSH水平的下降保持稳定，直到移植后1年。

在5×10⁶ADSCs移植后，一名患者的FSH水平在第一个月（27IU/l）和第二个月（18.5IU/l）下降；然而，另一名患者在第二周（16IU/l）、第一个月（21IU/l）、第三个月（15.4IU/l）、第六个月（7.7IU/l）和第一年（5.9IU）显示FSH下降/l) 在跟进期间。

10×10⁶后仅一名患者的FSH水平下降随访期间第一周（13.5U/l）、第二个月（24IU/l）和第三个月（10.6IU/l）的ADSCs移植。在另一名接受15×10⁶ADSCs 的患者中，FSH水平从第二个月（7.9IU/l）、第三个月（23.1IU/l）、第六个月（26IU/l）和第一年。

组间比较，5×10⁶细胞组的FSH水平与10×10⁶和15×10⁶ADSCs组相比下降，并且在治疗后1年观察到最低水平，细胞计数低于基线5×10⁶组（平均值±SE：21.45±15.55vs. 68.3±24.5），p=0.631）（图2）。

ADSCs移植组血清FSH水平比较差异无统计学意义（p>0.05）。在这些FSH水平降低的患者中，有3名患者出现月经恢复。每个5×106、10×106和 15×106ADSCs组中的一名患者血清FSH持续下降，报告移植后第一个月和第二个月恢复正常月经。

图3显示随访期间卵巢体积变化较大；然而，各组卵巢体积未见统计学显著变化（p>0.05）。

在随访期间，AMH血清水平几乎保持不变，并且任何组中的任何患者都没有在随访期间AMH水平增加或减少变化的稳定模式（图4）。所有患者的AFC发生率均无差异（表4）。血清AMH和AFC比较显示，ADSCs组间差异无统计学意义（p>0.05）。

讨论

卵巢原始卵泡耗竭、卵泡丢失增加或卵母细胞和颗粒细胞之间的相互作用被破坏是POF的原因，但干细胞治疗可以逆转卵巢功能。在特发性POF病例中尤其如此，约占POF病例的90%。

目前的这项研究是一项非随机I期临床试验，旨在评估通过单侧卵巢内阴道或腹腔镜给药的三种剂量（5、10和15×106）自体ADSC的安全性、可行性、有效性和剂量调整9例符合POF诊断标准的特发性POF患者进行移植。

参与者在随访期间没有表现出任何早发性可能的副作用和继发性并发症。在移植数月的四名患者中观察到月经恢复。在15×10⁶组中，两名POF患者在干预后的第二个月恢复了月经。5×10⁶和10×10⁶细胞组中的另外两名POF患者在干预后1个月报告月经恢复。我们观察到四名患者的血清FSH水平下降低于25IU/l。

在5×10⁶和10×10⁶的两名患者中在间充质干细胞移植后1年的随访中，血清FSH显示出不一致的下降。随访期间卵巢体积、AMH、AFC存在差异，细胞组间差异无统计学意义（p>0.05）。

结论

本研究表明，干细胞治疗卵巢早衰临床应用安全1年以上，可行且有效（降低FSH和恢复月经）。每种细胞计数的结果没有显著差异，一些变量在移植5×10⁶剂量的干细胞移植后显示出良好的结果。

我们建议为了达到最佳效果，可以将5×10⁶剂量的间充质干细胞移植两次并双边移植到卵巢中，因为它们为两个卵巢提供了丰富的微环境并且具有成本效益。然而，需要对不同临床试验阶段的大量患者进行进一步的研究。

参考资料：

Mashayekhi M, Mirzadeh E, Chekini Z, Ahmadi F, Eftekhari-Yazdi P, Vesali S, Madani T, Aghdami N. Evaluation of safety, feasibility and efficacy of intra-ovarian transplantation of autologous adipose derived mesenchymal stromal cells in idiopathic premature ovarian failure patients: non-randomized clinical trial, phase I, first in human. J Ovarian Res. 2021 Jan 6;14(1):5. doi: 10.1186/s13048-020-00743-3. PMID: 33407794; PMCID: PMC7786909.

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