如何区分原发、继发性肾炎？干细胞移植治疗肾病的新策略

肾脏病是全球性的公共卫生问题，目前，全世界有约8.5亿人患有肾脏疾病，而我国慢性肾病（CKD）患者达1.2亿多人，我国成人慢性肾脏病患病率高达10.8%，且致残致死率增速位居慢性病之首，而知晓率仅为12.5%。

肾病是一种不可逆转的疾病，大部分肾病患者需要依赖和接受长期药物治疗来控制和延缓病情。因此，临床上急需寻找更有效地干预肾病，促进肾组织修复的治疗手段。

干细胞是目前再生医学领域的研究热点，是当今生物医学研究中最激动人心的研究领域，是最具应用前景的前沿学科。干细胞在肾病领域中也越来越受到医学界重视。

上期内容我们讲到干细胞和细胞外囊泡在原发性和继发性肾小球肾炎中的治疗作用。

这期内容我们主要阐述什么是原发性肾小球肾炎、继发性肾炎，干细胞移植技术在肾小球肾炎中的临床研究进展。

如何区分原发、继发性肾炎？干细胞移植治疗肾病的新策略

肾小球肾炎又称为肾炎综合症，是常见的肾脏病。

由于各种不同原因，发生于双侧肾脏肾小球的临床表现，往往会比较重，肾小球肾炎共同的表现，就是水肿，蛋白尿，血尿，高血压，尿量减少或者无尿，肾功能正常或者下降。

肾小球肾炎，实际上是一组疾病，病因各有不同，部分病因不清楚，一般来说可能是跟遗传，感染，免疫代谢，肿瘤等因素有关的。

针对病因进行分类，可以分为继发性以及原发性肾球肾炎。

哪些肾病属于原发性肾小球肾炎

原发性的主要就是原发性肾小球肾炎。除了一些继发性因素。临床分类分为急性肾炎综合征，慢性肾炎综合症，激进型肾炎综合征，还有隐性肾炎。另外还可以结合病理来进行分类。临床表现主要就是水肿，蛋白尿，管型尿，高血压，贫血，肾功能不全以及尿毒症的表现。

• 系膜增生性肾小球肾炎和IgA肾病
• 局灶节段性肾小球硬化
• 特发性膜性肾病

哪些肾病属于继发性肾小球肾炎

继发性的肾小球肾炎，主要是糖尿病肾病，高血压病，系统性红斑狼疮，过敏性紫癫，血管炎等。

继发性肾小球肾炎无一定的共同症状，除常规肾炎症状外，还有其原有症状。常规肾炎有水肿、蛋白尿、血尿、高血压、肾功能损害等症状。其原发病症状，如常见过敏性紫癜性肾炎、过敏性皮肤紫癜、关节痛、腹痛等表现；狼疮性肾炎可有发热、皮疹、关节痛、胸膜炎等多种器官损害。

在继发性肾小球肾炎方面我们着重讲述狼疮性肾炎、糖尿病肾病。

狼疮性肾炎

大约50%的SLE患者出现狼疮性肾炎，并显着增加疾病的发病率和死亡率。肾小球损伤是LN的主要特征，尽管进行了治疗，但仍有10-30%的患者进展为终末期肾病。由于遗传因素、非免疫调节剂慢性肾病程度之间的相互作用导致临床反应的异质性，整体狼疮性肾炎治疗仍然具有挑战性。在这种情况下，干细胞治疗肾病似乎是一种有前途的替代策略。

间充质干细胞治疗狼疮性肾炎

间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的基本原理很复杂。除了上一节讨论的肾脏修复和免疫调节的一般机制外，系统性红斑狼疮似乎是一种间充质干细胞介导的疾病，其特征是具有特殊缺陷的间充质干细胞，具有改变的表型和异常的细胞因子产生和免疫调节功能，可能与三级淋巴结构的形成有关在狼疮性肾炎中。

因此，间充质干细胞疗法似乎提供了一种多层次的工具，能够在LN环境中在全身和局部水平上干扰疾病的发病机制。

最初在目前间充质干细胞移植治疗严重难治性系统性红斑狼疮中临床研究（表2)，表明间充质干细胞输注总体安全且耐受性良好，可在30-75%的病例中实现完全或部分缓解，长达4年的F/U复发率为22-23%，全球生存率为92 –95%的患者。

在2010年发表的首批试点研究之一中，Liang等人证明静脉输注同种异体BM-MSCs（1×10⁶每公斤）在11/13pts的第12个月实现了SLEDAI评分和自身抗体的降低。此外，还首次显示蛋白尿减少。

Sun等人在同年发表了类似的结果，采用相同剂量的同种异体脐带间充质干细胞静脉输注。在第3个月时已检测到肾小球滤过率 (GFR) 增加和蛋白尿减少。

2018年，王等人发表了一项对间充质干细胞移植对81例耐药系统性红斑狼疮患者进行的研究，表明5年生存率为84%，总体缓解率为34%（完全缓解：27%；部分缓解：7% ) 和24%的复发率。

此外，几乎所有的研究都是由中国的一个中心进行的，因此需要大型随机对照试验来就MSC在SLE中的有效性得出强有力的结论（如上一段中进一步分析的那样）。至于安全性，这些研究（包括80名患者）均未报告严重的治疗相关不良事件。

西班牙药品管理局批准的异基因间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的安全性和有效性的II期RCT将提供新数据（EudraCT编号：2017-000391-28）。

西班牙的一份报告描述了在疾病恶化时用同种异体骨髓间充质干细胞（9 ×10⁷个细胞iv）治疗的三名严重IV级狼疮性肾炎患者。最终获得成功治疗。

间充质干细胞外囊泡治疗狼疮性肾炎

间充质干细胞衍生的细胞外囊泡已被提议作为AID的无细胞替代疗法。

糖尿病肾病

糖尿病肾病是西方国家终末期肾病的主要原因之一。在过去十年中，干细胞疗法已被用作糖尿病的治疗，总体上取得了可喜的结果，尽管仅在临床前模型中 (表3）。除了BM-MSC，还有几项研究使用了其他类型的SC，如EPC、iPSC 和尿源性SC(USC)，将在以下小段中单独分析。

间充质干细胞治疗糖尿病肾病的临床研究进展

间充质干细胞治疗糖尿病肾病进行了广泛研究，并被证明能够分化为肾细胞并修复/再生受损的肾小管和肾小球结构。缺氧、炎症和高血糖可诱导糖尿病间质干细胞的迁移和增殖；另一方面，高血糖和高胰岛素血症会损害MSC功能并限制其潜力。

干细胞治疗糖尿病肾病的临床案例

2016年4月福州某医院泌尿外科对15DN患者，男8例，女7例 ；年龄（46.40 ± 8.91）岁，经胰背动脉、双肾动脉介入及外周静脉移植脐带间充质干细胞治疗糖尿病肾病的患者为实验组，另外肾内科收治的15例单纯采用口服缬沙坦，皮下注射胰岛素治疗糖尿病肾病的患者为对照组。

监测两组患者治疗前及治疗后3个月的血压、血糖、C肽值以及肾功能指标的变化情况来分析比较两组患者的治疗效果。

疗效评估：经治疗后，两组患者的收缩压、舒张压、空腹血糖、餐后2h血糖、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量均较治疗前下降，空腹C肽、餐后2hC肽值均较治疗前升高。

对两组患者治疗前及治疗后3个月的各项指标差值进行比较，在舒张压、尿素氮、血清肌酐、24h尿白蛋白定量这4个指标方面，实验组患者下降程度较对照组明显。

结论

干细胞移植可能会在未来几十年成为提供治疗肾小球肾炎的新工具。越来越多的证据表明，干细胞可有效改善肾小球肾炎实验模型的临床和组织学结果，尤其是狼疮肾炎和糖尿病肾病，发挥多种细胞保护、再生和免疫调节活性。初步证据表明，在继发于血管炎的原发性新月体肾小球肾炎和Ig肾炎等原发性肾炎中具有相似的有益效果。

细胞外囊泡代表了一种安全、无细胞的替代疗法，它可以模拟亲代细胞的效果，并具有相当的有效性。基因工程和缺氧条件下的间充质干细胞和细胞外囊泡是可以增强特定治疗特性的新领域。

参考资料：Quaglia M, Merlotti G, Fornara L, Colombatto A, Cantaluppi V. Extracellular Vesicles Released from Stem Cells as a New Therapeutic Strategy for Primary and Secondary Glomerulonephritis. Int J Mol Sci. 2022 May 20;23(10):5760. doi: 10.3390/ijms23105760. PMID: 35628570; PMCID: PMC9142886.

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