间充质干细胞与造血干细胞移植治疗1型糖尿病的安全性及有效性如何？

1型糖尿病给世界卫生系统带来了越来越大的负担。胰岛素治疗是1型糖尿病的金标准治疗，但它具有侵入性且复杂。尽管已发现通过胰岛素治疗严格控制血糖可降低明显肾病和严重视网膜病变的风险，但糖尿病患者在发病20-30年后仍观察到明显的并发症。这突出了对补充治疗进行管理的必要性。

根据国际儿科和青少年糖尿病协会（ISPAD）2018年临床实践共识指南，胰岛素依赖型糖尿病的现有的治疗方法如下：谷氨酸脱羧酶（GAD）-明矾疫苗、免疫调节疗法、抗胸腺细胞球蛋白（ ATG)、粒细胞集落刺激因子 (GCSF) 和干细胞移植 (SCT) 。

干细胞移植（SCT）为治疗自身免疫性疾病铺平了道路。而1型糖尿病作为自身免疫性疾中的一种，因此我们通过临床试验探究干细胞移植治疗1型糖尿病的安全性及有效性如何，更深的了解干细胞移植技术对改善一型糖尿病的影响。

间充质干细胞与造血干细胞治疗1型糖尿病的安全性及有效性如何？

在这项研究中，根据Cochrane干预评价的方法学期望 (MECIR)，通过对干预研究的系统评价，评估了造血干细胞和间充质干细胞治疗1型糖尿病的安全性和有效性。

方法：在PROSPERO中注册本系统评价和荟萃分析后，根据Cochrane临床试验评估指南进行搜索，以找到研究SCT对T1DM影响的合格临床试验（基于ADA®诊断标准）来自PubMed、Web of science、Scopus等，以及2000年1月1日至2019年9月31日的临床试验注册。使用MeSH和EM-tree术语设计了搜索策略。

主要结果：包括胰岛素总日剂量 (TDD) (U/kg) 水平的变化，

次要结果：包括HbA1c、c肽和调整后的HbA1c水平的变化。QCochrane检验和I2进行统计以评估初级临床试验中的异质性及其严重程度。

结果

共检索到9452篇研究，最终纳入35篇论文进行数据提取，如表所示1并在“参考文献”部分引用（图1）。除5名及以下患者的案例研究外，所有介入性研究均被纳入系统评价。因此，符合条件的荟萃分析研究的样本量从8到112不等；总共对754名受试者进行了荟萃分析（655名病例和99名对照）。参与者的年龄范围为1.5至60岁。

研究人员将符合条件的研究根据移植的干细胞类型分为三组。

符合条件的论文在两个主要部分进行了评估：安全性和有效性。

干细胞移植治疗1型糖尿病的安全性

据报道，所有6项间充质干细胞移植临床试验均未发生不良事件。还提到了移植HSC和MSC的合格临床试验没有明显的不良事件。

造血干细胞移植的试验中报告了副作用。其中7项临床试验未发现任何副作用，但在14项临床试验中，报告了突出的不良事件，其中，脱发、恶心和呕吐是最常见的副作用，总结在图3中。

安全性评估：在随访期内，记录并评估了不良反应的发生，结果两组均无急性或慢性副作用。

干细胞移植治疗1型糖尿病的临床疗效

大多数符合条件的论文是单臂临床试验；因此，荟萃分析分两步进行。首先，对由对照组（随机或非随机）组成的7项符合条件的临床试验进行了荟萃分析。结果显示，在干预后12个月，干细胞移植对降低胰岛素TDD和c-肽有相当大的影响，同时比较了SMD作为干预组和对照组之间的效应大小。虽然HbA1c降低了，但其降低并不显着（表3）。

在第二步的荟萃分析中，研究了27篇符合条件的论文，其中7篇为案例研究。如表所示3结果表明，在3、6和12个月的随访中，降低胰岛素TTD、HbA1c水平、c肽增加和干细胞移植有关。

有趣的是，在移植后3至12个月内，干细胞移植对大多数提到的参数中的糖尿病的影响越来越大，同时将SMD与效果大小进行比较。调整后的HbA1c增加至SCT后6个月，然后在接下来的6个月略有下降。这些趋势都没有统计学意义。

对655名T1DM患者进行了SCT。总共有173名 (26.4%) 患者经历了无胰岛素期（从1到80个月），449名 (68.5%) 的参与者表现出胰岛素的TDD降低。在根据移植的干细胞类型对研究进行分类后，还检查了SCT的功效。

发表偏倚使用漏斗图和Begg和Egger回归检验对总SCT荟萃分析的森林图进行评估（表3）。发表偏倚分析显示存在显着偏倚，结果如图3所示。

根据结果进行了比较，包括胰岛素TDD、HbA1c、C肽和调整后的HbA1c。

接下来分别阐述间充质干细胞、造血干细胞、间充质干细胞与造血干细胞联合治疗1型糖尿病的疗效。

间充质干细胞移植治疗1型糖尿病的功效

六项纳入的研究调查了MSC移植。他们总共调查了74名糖尿病患者，其中24人在对照组中。这些患者大多数通过外周静脉注射接受MSCs，而1例患者使用背侧胰动脉，2例患者选择肝穿刺作为给药途径。纳斯利等人。间隔3个月注射2次，因此省略了第二次干预，并纳入了随访3个月后第一次注射的效果。胰岛素注射是 MSC治疗亚组参与者接受的唯一标准治疗。

总共有5名（10%）患者经历了无胰岛素期（从1到24个月），23 名（46%）的参与者表现出胰岛素的TDD降低。亚组荟萃分析显示间充质干细胞治疗1型糖尿病有效。

造血干细胞移植治疗1型糖尿病的功效

在纳入的研究中，有21项进行了HSC治疗。在这些研究中，491名患者接受了HSC移植，并将他们的结果与75名对照参与者进行了比较。基于自体或同种异体的HSC移植以两种主要方法进行。

在第二组临床试验中，给予异体胎肝来源的HSC。本组未进行任何调理。

在这两种方法中，除了12名接受胰腺循环细胞的参与者外，HSC都被注射到外周静脉中。所有参与者都接受了他们的每日胰岛素以及必要时的干预措施。

168名 (34.2%) 患者（从1到80个月）经历了无胰岛素期，其中 332名 (67.6%) 仅显示胰岛素TDD有所降低。亚组荟萃分析表明，造血干细胞移植治疗可能与β细胞功能的改善有关。

HSC治疗在移植后3至12个月内对大多数提到的参数产生了越来越大的影响，同时将SMD与效应大小进行比较，但这些趋势均无统计学意义（表5）。调整后的HbA1c增加至SCT后6个月；然后，它在接下来的6个月内下降。

间充质干细胞和造血干细胞联合移植治疗1型糖尿病的疗效

在8项符合条件的研究中，造血干细胞和间充质干细胞在114名糖尿病患者中共同移植。蔡等人通过背胰动脉在42名患者中移植自体外周血造血干细胞和脐带间充质干细胞。在其他试验中，进行了NMA调节，并通过门静脉系统将HSC与脂肪组织MSC一起移植到49名患者中。

没有一名患者经历过无胰岛素期，92名（80.7%）的参与者表现出胰岛素的TDD降低。亚组荟萃分析表明，联合干细胞移植在某些1型糖尿病参数中是有效的。

将SMD与效应量进行比较表明，造血干细胞和间充质干细胞的共同给药显著改善了每日胰岛素需求（SMD：- 0.586，95% CI：- 1.204/- 0.509，I 2：0%），HbA1c（SMD：- 0.736， 95%CI：- 1.107/- 0.365，I 2：0%），调整HbA1c（SMD：- 2.041，95% CI：- 2.648/- 1.434，I 2：38.4%）和c-肽（SMD：1.917 , 95% CI: 0.192/3.641, I 2 : 92.5%) 随访第3个月, 而其效果在移植后3~12个月呈增长趋势(表6）。

联合SCT与移植后3至12个月内提到的大多数参数具有增强的直接关系，同时将SMD与效应大小进行比较。c-肽水平只增加至6个月；然后，在接下来的6个月的随访中有所下降。从移植的第3个月到第12个月，调整后的HbA1c显著改善（P值：0.044）。有趣的是，除了c肽的荟萃分析外，在联合SCT亚组中观察到最小异质性 (0%)。因此，我们不能依赖MSC和HSC联合移植后的c肽变化作为有力的结果。

讨论

根据这项荟萃分析的结果，间充质干细胞、造血干细胞及其共同移植能够改善1型糖尿病。在接受MSCs移植的50名患者中，5名患者经历了无胰岛素期，23名参与者的胰岛素TDD降低。在这些患者中未观察到不良反应。在491名患者中进行了HSC与NMA调节相结合。168名患者经历了无胰岛素期，其中332名患者的胰岛素TDD有所降低。

与使用NMA调节的造血干细胞移植相比，造血干细胞和间充质干细胞的共同移植没有明显的副作用。在114例与HSC和MSC共同移植的患者中，没有人经历过胰岛素释放期，但其中92例观察到胰岛素的TDD降低。

结论：本综述研究的结果显示，173名 (26.5%) 糖尿病患者经历了无胰岛素期（1至80个月），445名 (68%) 患者在干细胞移植后显示胰岛素TDD降低。

造血干细胞 (HSC) 与间充质干细胞 (MSC) 移植的组合与TDD的改善显着相关，HbA1c，调整HbA1c和c-肽随访第3个月，而其相关性在移植后3至12个月呈增长趋势。

随着对干细胞治疗疾病机理的深入研究，干细胞疗法大大提高了治疗1型糖尿病的预期，具有疗效显著、效果持久和安全性高等特点，可摆脱每日用药、每日多次用药和长期用药给患者带来的不便和痛苦，以及长期用药带来的各种不良反应。预计在不久的将来，这项科技成果将给更多糖尿病患者康复带来新的希望。

参考资料：Madani S, Amanzadi M, Aghayan HR, Setudeh A, Rezaei N, Rouhifard M, Larijani B. Investigating the safety and efficacy of hematopoietic and mesenchymal stem cell transplantation for treatment of T1DM: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev. 2022 May 2;11(1):82. doi: 10.1186/s13643-022-01950-3. PMID: 35501872; PMCID: PMC9059401.

免责说明：本文仅用于传播科普知识，分享行业观点，不构成任何临床诊断建议！杭吉干细胞所发布的信息不能替代医生或药剂师的专业建议。如有版权等疑问，请随时联系我。