影响干细胞移植治疗2型糖尿病的疗效原因有两种

前言：糖尿病（DM）是全世界死亡和残疾的主要原因之一。当胰腺不能产生足够的胰岛素或胰岛素抵抗导致高血糖时，就会发生这种慢性代谢疾病。2型糖尿病 (T2DM) 是糖尿病的三种类型之一，占所有病例的 85%至95%。T2DM患者通常患有胰岛素调节细胞类型的胰岛素抵抗和/或胰岛素分泌受损。2017年，全球约有4.25亿人被诊断患有糖尿病，预计这一数字到2035年将增加50%。越南的糖尿病发病率从2002年的 2.7%增加到2010年的5.4%，翻了一番。生活质量受损、合并症和经济负担是T2DM患者面临的主要问题。

干细胞给药最近已成为T2DM的潜在候选治疗方法，因为它具有免疫调节特性和刺激受损胰腺恢复的再生能力。基于大量使用动物模型的临床前研究，开展了多项人体临床试验，以评估干细胞疗法治疗2型糖尿病的安全性和有效性。人骨髓间充质干细胞/基质细胞（BM-MSC）代表了治疗2型糖尿病（T2DM）的有前景的干细胞疗法，但2型糖尿病患者自体骨髓间充质干细胞给药的结果是矛盾的。

2021年，越南研究人员在《干细胞转化医学》国际期刊杂志发表了一篇《自体间充质干细胞移植治疗2型糖尿病疗效与2型糖尿病患者持续时间和肥胖程度有关》的文章，研究表明间充质干细胞/基质细胞（BM-MSC）代表了治疗2型糖尿病的有前途的干细胞疗法。

得到结果

• 对于病程<10年且体重指数<23的2型糖尿病 (T2DM) 患者，自体骨髓间充质干细胞给药可降低HbA1c 和空腹血糖水平，且疗效似乎减弱6个月后。
• T2DM的持续时间通过降低增殖率、损害糖酵解过程、降低线粒体功能和改变线粒体变异，直接改变了骨髓间充质干细胞的表型。
• 这些结果支持对于诊断为T2DM的患者，需要在诊断后尽早而不是稍后进行干细胞干预。

本研究的目的是检验以下假设：2型糖尿病患者自体骨髓间充质干细胞给药是安全的，并且治疗效果取决于自体BM-MSC 群体的质量和给药途径。T2DM患者被纳入，并通过计算机系统随机分配（1:1）至静脉组和胰背动脉组。对所有接受治疗的患者进行了安全性评估，并根据12个月随访期间血红蛋白A1c、空腹血糖和C肽水平的绝对变化来评估疗效。

影响干细胞移植治疗2型糖尿病的原因有两种因素

本研究的目的如下：

• 探讨通过静脉途径与通过胰动脉途径施用骨髓间充质干细胞治疗2型糖尿病中的安全性和相关因素。
• 研究2型糖尿病对骨髓间充质干细胞分子和细胞特征的影响，重点是代谢活动和mtDNA改变。

方法

研究设计和参与者：本研究是一项开放标签、非对照、随机临床试验。患者于2017年12月至2019年2月期间在越南河内Vinmec时代城市国际医院的内科入组。

该临床试验获得了Vinmec国际医院伦理委员会（编号130817/2017/QĐ‐VMEC）和越南卫生部（编号5393/QĐ‐BYT）的批准. 该研究已在ClinicalTrials.gov注册（编号NCT03343782）。对照组的BM-MSC是在获得 Vinmec国际医院伦理委员会（编号122/2019/QĐ-VMEC）批准的健康供体的知情同意下获得的。30名符合所列纳入标准的患者被纳入本研究，并随机分为两组：一组接受静脉输注，另一组接受胰背动脉给药（图1）。

主要评估结果

安全性评估（主要结果） ：给药相关风险，包括高血糖、过敏反应、荨麻疹、呼吸困难、缺氧、呕吐、发热、疼痛、局部感染、局部血肿、高血压、低血压、心动过缓、心动过速、寒颤和血红蛋白尿，在给药后48小时进行监测和评估在第一次给药后的1、3、6 和12个月。

治疗效果评估（次要结果） ：要求所有患者在首次给药后的1、3、6和12个月时参加评估。每次就诊时的评估包括以下参数：一般情况、血液学分析、血糖水平、空腹血糖（FBG）水平、血红蛋白 A1c（HbA1c）水平、C肽水平和记录在案的抗糖尿病药物（包括胰岛素剂量和药物使用情况）。在基线和给药后6个月和12个月时，使用治疗相关影响测量 – 糖尿病 (TRIM-D) 工具对患者的生活质量进行了评估。

结果

自体骨髓间充质干细胞移植对2型糖尿病患者是安全的

筛选了107名患者，从中选出30名符合研究所有纳入标准的患者（图1）。入组患者的详细特征见表1。

研究期间未发生严重不良事件（SAE）。每次给药后患者一般健康状况稳定，各项生命指标均在正常可接受范围内。

自体干细胞移植给药治疗2型糖尿病的结果

在给药后的前3个月观察到两组HbA1c水平略有下降，但在6个月后水平恢复正常，IV组甚至升高。两组的FBG浓度在前3个月后均有所降低，并在12个月后维持在基线水平。值得注意的是，IV组给药后12个月C肽水平降低。

干细胞对2型糖尿病治疗的结果的进一步分析显示，患有2型糖尿病不到10年且体重指数（BMI）低于23kg/m2的患者的HbA1c水平显著降低（P=.045；表2）。小于10年的2型糖尿病患者在给药后12个月显示FBG水平降低；特别是BMI低于23kg/m2的患者，FBG水平从基线时的8.5±3.5mmol/L下降到给药后12个月时的6.8±2.4mmol/L。除BMI高于23kg/m2的患者外，所有10年以上的T2DM患者的HbA1c、FBG和C肽水平均未表现出任何显著变化，他们在干预后的HbA1c和FBG水平略有增加。与正常范围相比，基线C肽水平相对较低，与T2DM病程和患者BMI无关，给药后观察到C肽水平呈下降趋势，特别是在有T2DM病史的患者中10年 ( P<0.07; 表2）。

干细胞移植导致2型糖尿病病史<10年和体重指数<23的患者的血红蛋白A1c和空腹血糖水平短期降低。

总之，结果表明该疗法的短期疗效以及与T2DM持续时间和患者BMI的强相关性。

干细胞治疗后2型糖尿病患者使用糖尿病药物剂量得到减少

参加我们研究的30名患者根据给药前服用的药物分为3个亚组：仅使用胰岛素的患者 (n=4)、仅使用药物的患者 (n=14) 和使用胰岛素和多种药物（n=12）的组合以维持其血糖水平。由于在研究结束时排除了5名患者，因此将25名患者纳入结果评估。

根据我们的结果，4名仅使用胰岛素的患者中有2名在12个月的随访中报告其胰岛素剂量减少，平均减少6IU/天。在使用多种药物的10名患者中，有5名患者在干预后12个月减少了口服药物的使用量，平均减少了868毫克。

在12个月的随访中，三名使用胰岛素与单一药物联合使用的患者中有一名减少了药物剂量，但增加了胰岛素使用量。在使用胰岛素与多种药物联合使用的11名患者中，有8名报告了类似的观察结果。这8名患者中有5名减少了口服药物的使用，另外2名患者在给药后12个月减少了胰岛素的使用。一名使用胰岛素联合单药的患者在给药后6个月减少了口服药物的使用。

在T2DM病程<10年且体重指数<23的患者中观察到短期治疗效果，这与自体BM-MSC群体的表型分析一致。

T2DM持续时间改变自体BM-MSCs的增殖率，但不改变其干细胞表型

2型糖尿病改变骨髓间充质干细胞的代谢特征

来自不同2型糖尿病病程患者的骨髓间充质干细胞中线粒体DNA的遗传图谱

结论

这项研究表明，自体骨髓间充质干细胞治疗2型糖尿病患者是安全的，静脉注射和胰背动脉注射之间的疗效没有显着差异。对于T2DM病史<10年且体重指数<23的患者，给药可导致血红蛋白A1c和空腹血糖水平短期下降。表型分析暂时将治疗效果与 T2DM 持续时间联系起来。本研究表明，自体骨髓间充质干细胞治疗T2DM应在T2DM病程<10年且无肥胖的患者中进行。

参考资料：Liem Thanh Nguyen, Duc M. Hoang, Kien T. Nguyen, Duc M. Bui, Hieu T. Nguyen, Hong T.A. Le, Van T. Hoang, Hue T. H. Bui, Phuong T.M. Dam, Xuan T.A. Hoang, Anh T.L. Ngo, Hang M. Le, Nhi Y. Phung, Duc M. Vu, Trung T. Duong, Tu D. Nguyen, Lien T. Ha, Hoa T.P. Bui, Hoa K. Nguyen, Michael Heke, Anh V. Bui, Type 2 Diabetes Mellitus Duration and Obesity alter the Efficacy of Autologously Transplanted Bone Marrow-derived Mesenchymal Stem/Stromal Cells, Stem Cells Translational Medicine, Volume 10, Issue 9, September 2021, Pages 1266–1278, https://doi.org/10.1002/sctm.20-0506

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