干细胞移植在治疗40例脑瘫患者中的临床研究

脑性麻痹 (CP) 是一种由发育中的大脑非进行性损伤引起的运动和姿势障碍综合征。它通常伴有相关的障碍，例如认知困难、听力或视力障碍以及癫痫。因此，CP被认为是儿童期残疾的主要原因。

据报道，脑瘫的总体患病率为每1000名活产儿2.11人。因此，CP由于其对人口质量的影响以及对相关家庭和财政资源的沉重负担，已成为全球范围内日益严重的公共卫生问题。尽管发病机制尚不清楚，但已确定多种危险因素有助于早期诊断脑瘫，包括新生儿脑病、宫内感染、早产、先天性异常和胎儿炎症反应异常。此外，建议新生儿磁共振成像 (MRI) 作为CP诊断的敏感和预测工具。通常，由于脑瘫的复杂临床表现，治疗策略需要多学科合作。

目前的支持治疗依赖于神经营养药物、骨科手术、康复和高压氧治疗。然而，治疗效果有限，因为没有一种治疗针对脑损伤。因此，需要新的治疗选择来进一步促进患者的身体机能和生活质量。

最近，干细胞干预揭示了针对治愈的治疗策略。与其他类型的干细胞相比，人脐带间充质干细胞 (hUC-MSCs) 因其易于获得、低免疫原性和免疫抑制潜力而具有吸引力。在一系列动物模型研究中，在hUC -MSC移植后检测到功能改善和脑损伤减轻。在临床病例报告中，人脐带间充质干细胞和骨髓单核细胞移植后，粗大运动和认知功能得到了改善。

此外，在回顾性队列分析中，人类胚胎干细胞治疗后粗大运动功能分类评分显著提高。尽管这些研究显示了初步的益处，但在随机临床试验中需要进一步的治疗证据来进行系统评估。

迄今为止，已在ClinicalTrials.gov上注册了29个临床试验，用于干细胞治疗脑瘫。在四项试验中给予患者 人脐带间充质干细胞。需要更多的安全和治疗证据来填补从长凳到床边的空白。

干细胞治疗40例脑瘫患者中的临床研究

关于人脐带间充质干细胞 (hUC-MSCs) 对脑瘫的益处的临床证据仍然有限，有时尚无定论。我们进行了一项随机试验，以评估脐带间充质干细胞移植与脑瘫患者康复的安全性和有效性。

方法

符合条件的患者被分配到人脐带间充质干细胞组和对照组。除了康复之外，人脐带间充质干细胞组的患者还接受了四次静脉输注人脐带间充质干细胞，而对照组则接受了安慰剂。在12个月的随访阶段收集不良事件 (AE) 用于安全性评估。主要终点被评估为日常生活活动 (ADL)、综合功能评估 (CFA) 和粗大运动功能测量 (GMFM) 量表。此外，通过18F-FDG-PET/CT检测脑代谢活性，探讨其治疗作用的可能机制。使用SPSS 20.0版通过ANOVA分析主要终点数据。

结果

招募和患者特征

从2014年8月8日至2016年12月31日，总共招募了40名患者，而1名患者在没有任何治疗的情况下撤回了知情同意书并失访（图2）。因此，39名患者完成了所有研究评估。最后一名患者的最后一次就诊于2018年2月完成。

关于基线患者的人口统计数据，组间未发现显著差异。特别是，早产和低出生体重被认为是这些患者CP的高危因素。此外，通过MRI的图像特征对患者的特征进行分类。在MRI结果中未观察到各组之间的显著差异（表2）。

安全评估

为了评估治疗的安全性，对AE发生率进行了分析，发现组间没有显著差异。显然上呼吸道感染最常见（占病例的61.54%）。腹泻（38.46%）和发烧（28.21%）是其他高发主诉（表3）。

AE的严重程度为轻度或中度。未观察到严重不良事件 (SAE)。特别是，对治疗后24小时内发生的病例进行了密切跟踪，以确定移植物排斥反应。3例发热被认为与研究干预有关，原因是移植后24小时内发病。在这些病例中，温度低于38.5°C，所有患者在支持治疗后2天内全部康复。

临床疗效评估

主要终点是通过一系列可测量尺度的基线分数变化来评估的。基线时ADL、CFA和GMFM-88评分在各组之间没有显著差异。根据重复测量的双向ANOVA，两组的所有功能评估的量表得分都随着时间的推移而增加。虽然在每个时间点进行了进一步比较，但在末次给药后3、6和12个月，hUC-MSC组的ADL评分有较大改善（P <0.05，表4）。同样，hUC-MSC组在3个月和6个月时CFA评分的改善更为显著（P<0.05），尽管在最后一次给药后12个月未能达到统计学上的显著差异。然而，直到hUC-MSC移植后6个月才观察到GMFM评分的更大改善（图3）。

表4：计划访问时的分数变化与组间基线的比较

在预定时间点相对于基线的改进以平均值±SEM表示，并在组间进行比较（*P<0.05，通过重复测量的双向方差分析）。ADL，日常生活活动；CFA，综合功能评估；GMFM，粗大运动功能测量脑代谢变化

PET/CT检测18F-FDG的SUV，探索局部脑糖代谢。作为一项可选评估，由对照组8名患者和hUC-MSC组5名患者完成。在最后一次访问时测量大脑区域的平均SUV，并与个体的基线水平进行比较。结果，在脐带间充质干细胞移植后，3名患者的所有大脑区域的SUV均增加了50%以上（表中的11、12和13号患者） 表5和图4）。此外，在对照组中未观察到显著变化。

表5：最后一次给药后12个月数据与基线数据的SUV比较

讨论

我们的临床研究结果表明，在CP儿童康复的基础上，脐带间充质干细胞移植显著增强了粗大运动和认知功能。越来越多的证据表明脐带间充质干细胞移植在临床研究中具有治疗脑瘫的潜力。在几个关于脐带间充质干细胞移植伴随或不伴随康复的病例报告中提出了有希望的安全性和有效性数据。

关于脐带间充质干细胞移植治疗脑瘫的安全性，治疗后12个月显示出良好的结果。AE发生率组间无显着差异。在整个研究期间未观察到SAE。

关于治疗效果，我们的ADL、CFA和GMFM评估数据表明，脐带间充质干细胞移植对粗大运动和认知功能的康复治疗效果显著增强。这一发现与UCB输血研究中的结果一致。我们还注意到，在脐带间充质干细胞移植移植后，改善在6个月时达到顶峰并持续长达12个月。

根据临床前研究的证据，持久的积极影响可归因于脐带间充质干细胞移植的旁分泌作用。人们普遍认为，治疗效果与治疗窗、移植途径和剂量密切相关。建议在出生后72小时内对缺氧缺血性脑病婴儿进行细胞治疗的治疗窗口。

结论

我们的临床资料表明，脐带间充质干细胞移植联合康复治疗对改善脑瘫患儿的粗大运动和综合功能是安全有效的。脑代谢活动的恢复可能对脑瘫患者脑功能的改善起重要作用。本研究中的治疗窗、输血途径和剂量具有相当的临床应用参考价值。

参考资料：Gu J, Huang L, Zhang C, Wang Y, Zhang R, Tu Z, Wang H, Zhou X, Xiao Z, Liu Z, Hu X, Ke Z, Wang D, Liu L. Therapeutic evidence of umbilical cord-derived mesenchymal stem cell transplantation for cerebral palsy: a randomized, controlled trial. Stem Cell Res Ther. 2020 Feb 3;11(1):43. doi: 10.1186/s13287-019-1545-x. PMID: 32014055; PMCID: PMC6998370.

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