干细胞移植治疗对渐冻症的长期效果分析

肌萎缩侧索硬化症 (ALS)，也称为渐冻症，是一种破坏性和快速进展、无法治愈的神经退行性疾病，其中运动神经元 (MN) 在初级运动皮层、脑干和脊髓中受到影响。

这种疾病导致肌肉无力、肌肉萎缩、肌束震颤、痉挛和瘫痪，最终导致死亡，通常在临床症状出现后3-5年内死亡。90%的病例被认为是散发性的，而其余10%的患者患有家族性ALS，其中大约 20%的症状在编码超氧化物歧化酶1 (SOD1) 的基因发生突变后开始出现。

目前，对于ALS没有有效和批准的治疗方法。第一种可用的药物利鲁唑可将生存时间平均延长3个月。依达拉奉最近已在日本和美国获得食品和药物管理局 (FDA) 的批准，可减缓无呼吸争用的患者亚组的疾病进展。

干细胞移植治疗渐冻症是一种潜在治疗选择，尽管仍有许多科学、技术、伦理和监管挑战有待解决。有两种主要的细胞类型用于渐冻症患者的干细胞治疗。

间充质干细胞 (MSCs)，如骨髓间充质干细胞 (BM-MSCs)、脂肪细胞间充质干细胞 (Ad-MSCs) 和造血干细胞 (HSCs)，如CD133+和CD34+分别来自骨髓和脐带血细胞（CB）的祖细胞。第二种细胞类型包括神经干细胞，例如胎儿起源的脊髓和嗅鞘神经胶质细胞 (OEC)。在这种情况下，哪些细胞类型具有最大的再生潜力正在讨论中。

在以前的研究中，ALS患者的干细胞移植是通过不同的途径进行的，例如鞘内 (IT) 、脊髓内、静脉内 (IV)、心室内、皮质内和动脉内注射。

干细胞移植治疗对渐冻症的长期效果分析

为此我们开展了一项干细胞治疗渐冻症的长期效果分析的临床试验，我们招募了17名确诊为渐冻症的患者，他们使用ALS功能评定量表修订版 (ALSFRS-R) (<24) 和预测用力肺活量 (FVC) (<40)%。为所有患者静脉内移植同种异体干细胞。在细胞输注后24小时、2、4、6和12个月通过检查不良事件、实验室测试和临床上的ALSFRS-R和FVC进行随访。五年后还对患者进行了随访，并在幸存的个体中记录了ALSFRS-R评分。

不良事件评估

这种细胞输注没有引起任何严重的不良事件。在某些情况下检测到立即的不良事件，包括两名患者在输注期间报告了窦性心动过速（心率：150ppm），通过静脉注射普萘洛尔得到改善。其中一人在注射持续 24 小时后出现头痛和眩晕。表2显示了在细胞输注后长达12个月和五年后的随访期间的不良事件。

ALSFRS-R和FVC随访：在12个月的随访期间，所有患者的ALSFRS-R和FVC水平均下降，这表明疾病进展。

FVC百分比在输注后4个月内迅速下降，但在第4个月和第6个月之间我们可以看到适度升高。6个月后，观察到呼吸障碍的进展。ALSFRS-R评分，输注后明显下降。

唯一的一点是，在4到6个月的随访中，平均FVC评分略有增加，表明这些患者可能需要加强注射剂量。

我们还在移植后对患者进行了五年的随访。幸运的是，有五名患者幸存下来，不幸的是，又有九名患者去世。记录剩余患者的ALSFRS-R评分，这些患者表现出下降趋势。

渐冻症是一种进行性神经退行性疾病，其中神经炎症起重要作用。干细胞已被培养为这种疾病的潜在治疗方式。具有抗炎作用的间充质干细胞是最好和最有用的候选者之一。间充质干细胞利用其旁分泌作用并释放营养和抗凋亡因子来防止神经元和少突胶质细胞凋亡，从而提供神经保护性微环境。

此外，成体间充质干细胞在多次传代过程中不易发生遗传异常和恶性转化。

几项临床前研究证明，间充质干细胞的鞘内、椎管内、静脉内或联合（椎管内和静脉内）给药（单次或重复应用）是安全的程序。间充质干细胞的应用可以延缓运动神经元功能的恶化，为未来的渐冻症患者架起一座桥梁。此外，这种干预可以提高有症状的转基因动物的存活率。间充质干细胞具有抗炎作用，并且可以诱导特定细胞因子和生长因子的分泌，这些细胞因子和生长因子有助于细胞存活而不是细胞替代。

大量临床研究通过不同的机制表明干细胞治疗渐冻症患者的可行性、安全性和有效性。

在我们的I、IIa期开放标签临床试验中，对17名ALS患者静脉注射干细胞，以评估该方法的可行性、安全性和有效性。在细胞输注后对患者进行12个月的随访。在12个月的随访期间，我们没有发现任何严重的不良事件。

随后对这些患者的5年随访显示疾病的不同方面出现进展，9名患者在四年内去世。根据这种疾病的高死亡率（诊断后的平均寿命为3-5年），在我们目前的研究中，17名患者中共有12名患者在5年后死亡。同时，尽管患者的平均基本ALSFRS-R评分与我们之前的研究相似，但在当前研究中存活率有所提高。

在之前的研究中，所有12名患者在五年后死亡。在我们之前的研究中，患者接受了自体间充质干细胞、IV和鞘内注射。几乎所有患者的ALSFRS-R评分迅速下降。五名幸存患者的平均ALSFRS-R为18±4.243。

输注时处于疾病第一阶段的两名年轻患者在五年后报告了几乎良好的评分。也许早期诊断的年轻患者可以从干细胞治疗中获益更多。

总体而言，我们可以得出结论，间充质干细胞移植治疗渐冻症患者是一种相当安全和可行的程序。我们的研究并未证明该程序在逆转或缓解疾病进展方面的有效性。

结论：在五年的随访中，尽管功能评分显著下降，但仍有5名患者存活。在ALS患者中静脉 (IV) 输注同种异体脂肪间充质干细胞是安全和可行的。（注册号：IRCT20080728001031N26）。

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