干细胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素产生并减少更年期症状

卵巢早衰（POF）是一种相对常见的疾病，影响1-3%的成年女性。当40岁以下的女性卵巢功能丧失时，就会发生卵巢早衰。原因主要是医源性或特发性的。闭经和不孕是最重要的临床表现。

迄今为止，尚无治疗干预被证明可有效恢复卵巢早衰患者的生育能力。通过激素操纵来刺激卵巢功能的尝试通常被证明是不成功的，并且患者通常求助于卵子捐赠来实现怀孕。

迄今为止，尚无治疗干预被证明可有效恢复卵巢早衰患者的生育能力。通过激素操纵来刺激卵巢功能的尝试通常被证明是不成功的，并且患者通常求助于卵子捐赠来实现怀孕。在我们的临床前工作中，人骨髓间充质干细胞的卵巢内给药能够恢复卵巢激素的产生，重新激活卵泡发生。

干细胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素产生并减少更年期症状

这两年在《Stem Cell Research & Therapy》杂志上发表了一篇《卵巢内注射自体人间充质干细胞可增加卵巢早衰女性的雌激素产生并减少更年期症状：两例病例报告》。两则案例表明干细胞移植可能是卵巢早衰（POF）潜在的治疗方法。

案例

根据以下纳入标准招募患者进入研究：年龄超过18岁，原发性或继发性闭经至少6个月，至少两个绝经期促卵泡激素 (FSH) 水平 (> 40IU/L)，正常核型46，XX，并且存在至少一个卵巢。

该研究得到了奥古斯塔大学机构审查委员会（编号 723327-2）的批准，只有在患者签署知情同意书后才开始研究程序。纳入和排除标准总结在表中​​​表格1。此外，将间充质干细胞注射到右侧卵巢之前和之后12个月的激素水平总结在表中​​​表格2。

干细胞移植治疗卵巢早衰的第一个案例：一名36岁的白人女性出现继发性闭经4年。她是来自加拿大多伦多地区的儿科牙医。她于2009年结婚，并立即开始使用复方口服避孕药3年以延迟生育。在她于2012年1月停止服用口服避孕药尝试怀孕后，她的月经再也没有来过，而且她还出现了闭经。入院时，她所有的常规术前实验室检查结果均正常，见表​​​3。

干细胞移植治疗卵巢早衰的第二个案例：一名42岁的白人女性，G0P0，出现继发性闭经。她是一名科学家，在费城坦普尔大学获得博士学位，专注于慢性阻塞性肺病。她表现为高FSH (155IU/L) 和正常核型 (46,XX)。直到2014年，她的月经一直正常。然后，她被诊断出患有左侧卵巢大囊肿，需要进行手术。她接受了机器人腹腔镜检查，但不得不改为中线开腹手术，她接受了左卵巢切除术和子宫肌瘤切除术。手术后，她出现继发性闭经，然后被诊断为POF。

她和病例1中的患者根据对他们的医疗、手术和社会史以及体检的筛查均符合纳入本研究的标准。

方法

腹腔镜和右卵巢直接注射

我们使用腹腔镜将收获的BMSCs (4ml) 直接注射到右侧卵巢中。将相似量（4ml）的生理盐水注射到左侧卵巢中作为对照。在案例2中，没有这样做，因为患者之前曾接受过左卵巢切除术。使用5毫米注射器（22号针头）进行注射。助手使用无创伤抓握器牢牢固定卵巢（图1）。

外科医生通过卵巢囊的一个入口将针头插入卵巢中心，并在5分钟内缓慢注射细胞浓缩物，以使卵巢逐渐扩张。注射完所有溶液后，将针头在原位再放置5分钟，作为塞子，以避免注射的细胞从卵巢中回流。

a注射前萎缩的卵巢（绿色箭头）（低放大倍数）。b注射前萎缩的卵巢（绿色箭头）（放大）。c腹腔镜抓握器（绿色箭头）通过干细胞注射器（红色箭头）在注射过程中稳定卵巢。d萎缩的卵巢（绿色箭头）在注射过程前稳定到位。e注射干细胞。f子房（绿色箭头）注射过程接近尾声（注意肿胀和卵巢大小明显增加。）

主要评估指标

经阴道超声成像：MSC植入后，使用标准的经阴道超声技术在1周、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月时测量子宫内膜厚度、卵巢体积和窦卵泡计数 (AFC)。

血清激素水平生化评价及症状评价：在移植后1周和1、3、6、9和12个月检查血清激素谱。检查的激素包括FSH、LH、抗苗勒管激素 (AMH)、E2和黄体酮。使用标准实验室技术通过放射免疫测定法对血清激素进行定量。两名患者都向研究协调员自我报告了症状。

结果

将自体骨髓间充质干细胞通过腹腔镜注射到右侧卵巢中。左侧卵巢（在第一种情况下）进行了假手术以进行控制（图1）。注射后，右侧卵巢的体积显着增加，证实了卵巢内的正确注射和细胞递送。

干细胞移植治疗卵巢早衰的第一个案例：

测试卵巢的卵巢体积从注射前的0.63cm³增加到随访第1周的2.5cm³ ，然后在3周后增加到2.05cm³。第3个月和第6个月的随访显示卵巢体积稳定，分别测量为2.3cm³和2.7cm³，在第7个月恢复月经后体积增大（图2）。​​​这些数据表明，右侧卵巢对原位BMSC注射有特异性反应。此外，我们注意到BMSC植入后血清雌激素水平总体升高（图3）。

间充质干细胞植入前和MSC植入后1周，雌激素水平<10.9pg/ml，增加了3倍至20pg/ml（图3）。MSC注射后6个月，雌激素水平达到26.1pg/ml。血清FSH和LH水平也有变化，如图1和图4所示。图4和​​​图5分别，但与术前水平相比，BMSC植入后血清黄体酮水平、抗苗勒管激素水平或窦卵泡计数未观察到变化。

干细胞移植治疗卵巢早衰的第二个案例：

我们在9个月的随访中观察到雌激素水平升高。FSH、LH或孕酮水平没有变化。不幸的是，由于该患者的不依从性，我们遗漏了一些关于血清激素组的数据。两名患者都报告了更年期症状的减少，例如潮热、盗汗和性交疼痛。两名患者均在BMSC植入后7个月报告了1次月经事件（阴道出血3天，量为轻度至中度）。

讨论：两项案例表明，干细胞移植可增加卵巢早衰女性的雌激素产生并减少更年期症状，第一个病例的结果表明，将自体骨髓间充质干细胞注射到POF患者的卵巢中具有可测量/可量化的效果，并且具有可喜的结果，这可能使该方法成为未来这些患者的潜在治疗选择。

我们的数据显示了对卵巢体积的直接影响，这种影响在以下评估中持续存在。在1周和1、3、6 和9个月的随访中，血清雌激素水平持续升高。并且帮助两名进行更年期逆转。

结论：我们的研究揭示了自体骨髓间充质干细胞植入卵巢早衰患者卵巢后观察到的令人鼓舞的初步数据。

在术前评估中观察到的骨髓间充质干细胞输送到卵巢减少了更年期症状。接受治疗的患者能够在间充质干细胞移植后7个月内恢复月经。此外，我们的研究没有报告并发症或安全问题。

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