广州医科大学附属医院：干细胞移植治疗卵巢早衰的临床分析

卵巢早衰 (POI) 是一种导致女性不育的疾病，影响大约1%的人口。它的特点是在40岁之前出现闭经、促性腺激素亢进和雌激素不足。 POI具有高度异质性，其病因仍然知之甚少。POI的病因包括遗传性、自身免疫性、传染性和医源性已有报道。患者通常具有显着更高的骨质流失风险和心血管疾病由于长期雌激素缺乏和心血管死亡率增加而增加了过早死亡的危险。此外，目前还没有有效的治疗方法。

激素替代疗法 (HRT) 是临床上用于缓解雌激素缺乏症状的最常用疗法，但它对生殖功能的影响有限。HRT 对于长期使用也存在争议，因为一些研究报告称，它会增加患子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌的风险。卵巢组织移植可以恢复卵巢缺陷患者的内分泌功能和生育能力。

干细胞疗法似乎对广泛的疾病有希望，并且有望为患有广泛疾病和伤害的患者带来巨大的好处。迄今为止，已经有超过5600项使用干细胞产品注册的临床研究（“ClinicalTrials.gov”）。

间充质干细胞是具有自我更新能力的异质性出生后多能细胞，多种来源用于分离和制造MSC群体以进行临床试验。先前的研究表明，间充质干细胞移植可以在啮齿动物模型中恢复卵巢功能并提高生育能力 ，已经注册了20项POI和卵巢损伤临床应用试验（“ClinicalTrials.gov”），令人鼓舞的是2项研究报告了成功分娩。然而，间充质干细胞治疗卵巢功能不全的有效性需要进一步的临床验证。此外，需要更多的研究来确定最有可能从这种疗法中受益的患者亚组。

广州医科大学第三附属医院：干细胞移植治疗卵巢早衰的临床分析

在本研究中，中国科学院干细胞与再生研究所通过原位注射将GMP（良好生产规范）级UCMSCs移植到POI患者的卵巢中。在长期随访中，我们发现UCMSCs在更新卵巢功能和促进卵母细胞成熟方面是有效的。经过体外受精（IVF）和胚胎移植，4例患者移植后成功受孕，婴儿均发育正常。

最重要的是，结果表明，脐带间充质干细胞移植在一定程度上通过促进卵泡发育和改善卵子收集来挽救POI患者的卵巢功能。此外，闭经时间较短的患者似乎更有可能从治疗中受益，卵巢的基本状况（如术前窦卵泡）是影响干细胞治疗结果的另一个重要因素。鉴于这些发现，脐带间充质干细胞移植可能代表未来治疗卵巢早衰的有希望的方法。

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目的：中国科学院干细胞与再生研究所用脐带来源的间充质干细胞(UCMSCs) 治疗卵巢早衰患者，然后通过随访研究卵巢功能的恢复和临床结果。

材料和方法：61名诊断为POI的患者参与了本研究。按照GMP标准分离培养UCMSCs，在阴道超声引导下原位注射移植至患者卵巢。我们在随访期间监测了副作用、生命体征和临床变化，并收集了血液学和影像学参数。

临床研究设计：这项非随机临床试验在广州医科大学第三附属医院进行，旨在评估卵巢内注射UCMSCs治疗的POI女性的临床结果。在整个UCMSC治疗期间，所有患者都接受了标准的雌二醇激素替代方案。

主要结果

通过超声引导下经阴道注射将脐带间充质干细胞移植给患者，结果定义为干细胞治疗后每月成熟卵母细胞的数量（表2）。所有患者均接受了第一轮手术；但部分患者未能接受第二轮和第三轮移植，导致数例失访。术后每月收集AMH、窦卵泡（AFC）、优势卵泡数（DFC）和成熟卵泡数（MFC）的数据。特别是，我们只能在第一次移植五个月后获得六名患者的结果；因此，我们将第5个月和第6个月的数据整合到一个项目中以更加直观。

结果，分别有31.1%（19/61）、11.8%（6/50）和13.3%（4/30）的患者在第一次、第二次和第三次手术后获得了成熟的卵泡。患者卵泡发育有明显改善趋势，包括AFC上升，DFC和MFC数量增加，尽管排除了失访，但AMH水平升高。50名患者在经过严格的临床评估后进行了第二次移植。30名患者参加了第三轮手术。同样，最近两次注射的患者在相关卵泡计数指标方面似乎获得了更好的卵巢功能。此外，三名患者接受了单侧注射，因为通过阴道超声检查对侧卵巢不可见（参加最后两次注射的患者在相关卵泡计数指标方面似乎获得了更好的卵巢功能。

缩写：AFC，窦卵泡计数；AMH，抗苗勒管激素；DFC，优势卵泡计数；MFC，成熟卵泡计数。

取卵和妊娠特征

收集了15名接受取卵的患者的基本特征，包括取卵周期、胚胎移植和妊娠次数。一般来说，四个胎儿没有出生缺陷，三个胚胎来自ICSI的受精类型，而最后一个是自然受孕的。1例术中超声扫描显示，在经阴道超声（TVUS）引导下，卵巢未见间质增生或其他异常卵巢结构（图2A）。这名妇女在体外受精后成功怀孕，并在第8周进行了基本产前程序的超声扫描（图2B)，第13周（图2C) 和第32周 (图二维) 显示正常的胎儿发育。微卫星位点分析显示，胎儿（图2F）与母亲有遗传关系（图2E) 供体UCMSC以外的其他人（图2G）。

干细胞移植治疗卵巢早衰之前与治疗后的相关性

为了确认治疗效果与治疗之前之间的关系，我们比较了19名在UCMSC注射后获得成熟卵泡的患者和其他 42名未发育成熟卵泡的患者的基本临床特征。MFC患者的中位年龄为30岁，闭经持续时间为1.3年。这些MFC患者的E2血激素水平有高于无MFC组的趋势，两组之间LH和FSH水平没有差异。作为卵巢储备的有效指标，还测试了AMH水平。总体而言，MFC组36.8%的AMH水平≥0.06ng/mL，而无MFC组的比例为 21.4%。

探索影响干细胞治疗卵巢早衰疗效的因素

年龄通常被认为是影响女性生殖结果的重要因素。此外，研究期间发现总窦卵泡被视为影响该治疗期间成熟卵泡数发展的潜在因素。

不良事件：干细胞治疗的安全性是临床应用中最关注的问题。在这项试验中，所有患者均未出现与治疗相关的严重副作用或并发症。

结果：所有患者均表现出正常的临床行为，没有与治疗相关的严重副作用或并发症。脐带间充质干细胞的移植挽救了卵巢功能不全患者的卵巢功能，表现为卵泡发育增加和卵子收集改善。闭经时间较短（<1年）的POI 患者在干细胞治疗后似乎更容易获得成熟卵泡，卵巢状况较好的患者（术前窦卵泡）更有可能通过脐带间充质干细胞注射获得更好的结果。

脐带间充质干细胞移植后卵巢早衰患者临床分娩成功4例，均发育正常。

结论：临床试验结果提示脐带间充质干细胞移植治疗卵巢早衰的新途径。

参考资料：Yan L, Wu Y, Li L, Wu J, Zhao F, Gao Z, Liu W, Li T, Fan Y, Hao J, Liu J, Wang H. Clinical analysis of human umbilical cord mesenchymal stem cell allotransplantation in patients with premature ovarian insufficiency. Cell Prolif. 2020 Dec;53(12):e12938. doi: 10.1111/cpr.12938. Epub 2020 Oct 29. PMID: 33124125; PMCID: PMC7705906.

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