干细胞移植通过三种方式治疗1型糖尿病的案例研究

近日，印度Jawale医院在《Ann Med Surg (Lond)》杂志上面发表一篇文章，报道了干细胞治疗1型糖尿病，将干细胞移植到网膜袋、腹膜和血液中的临床实验研究。患者经过干细胞移植治疗一年后的平均体重增加、每日胰岛素需求量及其治疗后下降、HbA1c水平下降、空腹和餐后血糖下降、C肽水平上升和Anti-GAD下降测量了抗体滴度，发现其具有临床应用价值。

简介

1型糖尿病是一种可怕的儿童自身免疫性疾病，在印度的发病率为0.26/1000。目前胰岛素注射和胰岛细胞移植是FDA批准的治疗方法。每天注射多次胰岛素及其费用对于大多数孩子来说都是无法接受的。胰岛细胞移植成本过高，只能缓解2-5年。

医学文献中有许多有前途的动物和发表的体外研究，其中干细胞在糖尿病大鼠中建立了正常血糖。为了1型糖尿病患者的福利，我们需要将动物研究的结果带给人类。需要开发一种新的、廉价且有效的方法来治疗这种疾病。通过不同的途径将干细胞植入身体的不同部位有不同的好处。因此，我们发明了用于1型糖尿病的自体骨髓干细胞疗法，将干细胞移植到网膜袋、腹膜和血液中，使患者受益于所有3种方法。Omental pouch手术在医学文献中首次报道。

材料和方法

近5年来我用自体干细胞疗法治疗了21例1型糖尿病患者，同期将26例常规注射胰岛素治疗的1型糖尿病患者作为对照组。空腹血糖和餐后血糖、抗Gad抗体滴度、糖基化Hb和C肽水平以及患者体重和24小时内的总胰岛素需求是治疗前和治疗后要测量的变量。从患者自身的骨髓中采集干细胞，并通过密度梯度法分离。

干细胞移植方式

在移植干细胞前1小时开始静脉输注20mg/kg甲泼尼龙溶解在 100 mL生理盐水中。移植细胞的平均数量为7.86×107。三分之一数量的分离干细胞通过1号放入Omental袋中。另外三分之一进入腹膜腔。剩余的三分之一在100毫升生理盐水中静脉注射。

结果

最短随访时间为6个月，最长为4年。花了3个月才看到结果。父母每天通过血糖仪定期监测血糖水平，并由患者的医生相应地调整胰岛素剂量。空腹血糖和餐后血糖、抗Gad抗体滴度、糖基化Hb和C肽水平、患者体重和每日总胰岛素需求量是要比较的变量。这些参数在治疗前和治疗后每3个月检查一次。临床结果在治疗后一年结束时完全表达。因此，上述变量在治疗日期后一年结束时进行比较（表格1)。

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一些患者由于负担不起、缺乏动力、当地居住地区缺乏可用性等各种原因而没有每3个月发送一次调查报告。体重增加是1型糖尿病的重要预后指标。测量两组治疗前和治疗后一年的体重。在治疗组中，治疗后平均体重增加约16%，具有统计学意义，P<0.01（图A)。对照组平均增重仅为2.23%，差异无统计学意义（图B)。

一年结束时，治疗组中有3名 (14.28%) 患者停用胰岛素，直到治疗后三年才停用胰岛素。其余19名 (85.72%) 患者平均胰岛素需求量在治疗一年后下降了51.68%，差异在统计学上非常显着，P<0.01 (图C)。在对照组中，没有患者停用胰岛素，只有13.2% 患者的胰岛素需求量比之前低，差异无统计学意义（图D). 58.6% 的患者胰岛素需求量与之前相同，28.2%的患者胰岛素需求量高于之前。

HbA1c水平在治疗组中平均下降了35.78%，差异在统计学上非常显着，P<0.01（图E). 对照组平均降幅仅为8.2%，差异无统计学意义（图F), 62.6%的患者水平相同，29.2%的患者水平高于之前。

治疗组空腹血糖平均下降42.8%，差异有统计学意义P < 0.01（图G). 对照组空腹血糖平均下降8.1%，差异无统计学意义（图H). 59.3%的患者空腹血糖相同，32.6%的患者餐后血糖水平较高。

治疗组餐后血糖平均下降50.93%，差异具有高度统计学意义P < 0.01（图一)。对照组餐后血糖水平平均下降13.1%，差异无统计学意义（图J)。5.3%的患者餐后血糖水平相同，31.6%的患者餐后血糖水平较高。

治疗组C肽水平平均升高89%，差异有统计学意义，P<0.01（图表K)。在对照组中，C肽水平平均增加了11.1%，差异无统计学意义（图L)。65.1%的患者C肽水平相同，23.8%的患者C肽水平较高。

在治疗组中，6名患者的抗GAD抗体滴度高于正常水平，一年内下降至约67%，表明自身免疫部分逆转（图M)。在对照组中，有11名患者的Anti-GAD抗体滴度高于正常水平，其中只有13.8%的患者在一年结束时水平较低（图N)。

干细胞治疗后发现了一些副作用，但它们在很大程度上是自限性的，而且本质上是轻微的。3名患者（14.2%）有轻度皮疹，未经任何治疗自行消失。5名患者 (23.8%) 出现术后疼痛，使用单剂量双氯芬酸钠注射液镇痛后疼痛完全消失。2名患者 (9.5%) 有轻度恶心，无需任何治疗。

讨论

今天有证据表明，骨髓来源的间充质干细胞可以转分化为胰岛样细胞，在体外产生胰岛素。这就是静脉注射干细胞的基本原理。由于胰腺释放的特定生长因子，这些细胞中有许多可以到达胰腺并分化成胰岛样细胞。通过静脉注射干细胞，可以通过间充质干细胞的免疫调节功能逆转自身免疫。

与对照组相比，治疗组的效果非常好（表格1)。空腹血糖和餐后血糖、抗Gad抗体滴度、糖基化Hb和C肽水平、患者体重以及治疗前后的每日总胰岛素需求量是要比较的变量。上述变量的差异是在一年结束时计算治疗前后的差异，具有统计学意义。该疗法在逆转自身免疫方面取得了部分成功。在没有自身免疫力的儿童中获得了最好的结果。具有自身免疫力的患者结果相对较差。

一年后只有一名患者重复治疗。干细胞被植入腹膜和血液中。相比之下，他的变量进一步提高了25-30%。尽管一个患者在统计学上不显着，但我们需要一系列有更多患者重复治疗及其结果的系列。现阶段我们可以希望更多的患者可以通过间隔多次重复治疗，实现血糖正常和胰岛素独立。

结论

将干细胞移植到网膜袋、腹膜和血液中的1型糖尿病自体干细胞疗法对于1型糖尿病的长期治疗是安全且有效的。它还部分逆转了自身免疫。我们需要更多的案例和更长时间的跟进才能让它变得更好。该疗法为1型糖尿病患者带来了很多希望，因为它可以很容易地重复多次。

参考资料：Jawale S. Stem cell therapy for type1 diabetes with transplantation of stem cells into the Omental pouch, peritoneum, and blood, experimental study. Ann Med Surg (Lond). 2022 Aug 27;81:104468. doi: 10.1016/j.amsu.2022.104468. PMID: 36147094; PMCID: PMC9486716.