干细胞移植改善帕金森病患者运动症状的安全性和有效性分析

近日，新疆医科大学第一附属医院神经外科联合深圳大学总医院神经外科在《Frontiers in Human Neuroscience》杂志上面发表了一篇关于干细胞移植改善帕金森病患者运动症状的安全性和有效性的文献综述，临床研究结果表明干细胞疗法在减轻帕金森病患者运动障碍和日常生活能力，为干细胞移植治疗帕金森病方面的治疗效果提供了重要线索。

介绍

帕金森病 (PD) 是仅次于阿尔茨海默病的第二种最常见的神经退行性疾病，其特征是前驱症状、运动困难以及心理或认知问题。值得注意的是，鉴于人口老龄化，PD已变得更加普遍。

作为一种进行性神经退行性疾病，PD会引起中脑多巴胺 (MesDA) 神经元的局灶性退化。这减少了PD的中脑多巴胺神经元胞质溶胶的释放，位于黑质致密层中脑腹侧 (Vm)，来自纹状体中相关的轴突和多刺神经元。

目前治疗帕金森的药物，包括多巴胺激动剂、单胺氧化酶B抑制剂、左旋多巴加卡比多巴等，大多数现有的治疗方法都旨在对症治疗，并没有解决病理学的基本原因。因此，现代神经科学最重要的任务之一就是研究神经退行性病变的分子机制，寻找治疗神经退行性病变的新靶点。细胞替代疗法在治疗帕金森氏病方面大有可为，因为这种疾病会攻击大脑的单个细胞区域。细胞替代疗法可以恢复纹状体DA传输的“正常”生理模式。

在过去的四十年里，研究人员一直在寻找替代策略来补充DA，方法是用干细胞衍生的等价物替代疾病中丢失的多巴胺能神经元。胚胎干细胞 (ESCs)、间充质干细胞 (MSCs)、神经干细胞 (NSCs) 和诱导多能干细胞 (iPSCs) 属于干细胞类型，科学家正在研究这些干细胞类型以诱导它们分化为成熟的多巴胺能细胞。多项证据表明，将细胞移植到神经退行性疾病动物模型中，可通过介导髓磷脂再生、释放营养因子和调节炎症来改善内源性神经元功能。

鉴于上述报告，与传统治疗方式相比，细胞疗法具有更多优势，因为它提高了药物治疗的连续性，缩短了停药时间，降低了运动障碍的严重程度，并延缓了与口服药物相关的药物相关并发症。

干细胞移植改善帕金森病患者运动症状的安全性和有效性：一项荟萃分析

背景：在过去的四十年里，组织或细胞移植在帕金森病 (PD) 治疗中的应用越来越广泛。帕金森细胞疗法是一种很有前途的新疗法；然而，细胞移植治疗帕金森病的疗效尚不明确。

目的：对细胞治疗对PD患者的疗效进行荟萃分析和系统评价。

方法：对10项研究进行了系统的文献回顾和荟萃分析，以评估细胞疗法对帕金森病患者的疗效。为实现这一目标，我们将统一帕金森病评定量表 (UPDRS) II和III量表评分的变化与基线进行了比较，并评估了移植相关不良事件的发生率。MINORS评分和I²指数分别用于评估研究间异质性的研究质量。

结果

主要结果：表1显示了最终文献综述中包含的文章的特征。这10项纳入的研究是在1999年至2019年期间进行的，包括120名接受细胞疗法的帕金森病患者。涉及五种类型的细胞疗法，包括人类胎儿、猪胚胎、BM-MSCs、HRPE和NPC。所有研究均采用立体定向移植。七项研究报告了UPDRSIII的显着改善，2项研究显示结果不佳。安全性方面，7篇报道细胞移植安全且耐受性好，3篇报道细胞移植相关并发症，包括抑郁自杀倾向、细胞移植相关脑梗死（有后遗症）、细胞移植手术相关并发症死亡（表1）。

荟萃分析和主要发现

经过严格的筛选过程，10项研究（9项单臂临床试验和1项RCT研究）中的120名患者被纳入分析。本荟萃分析旨在评估细胞移植治疗PD的有效性和安全性。

关于疗效，据报道，所有主要结果 (UPDRSIII) 均有显着改善，运动得分提高了-14.044（95%CI：-20.761，-7.327）（p<0.001）。

据报道，次要结果 (UPDRSII) 有了显着改善，ADL得分提高了-5.661（95%CI：-7.632，-3.689）（p<0.001）。

(A)统一帕金森病评定量表 (UPDRS) III运动功能主要结果分析的森林图。

(B)主要结果的敏感性分析的森林图。

(C)统一帕金森病评定量表 (UPDRS) II对日常生活能力的次要结果分析的森林图。

亚组分析

通过分析疾病长度（<10年或>10年）和不同随访时间终点（6-12个月或≥18个月）对细胞移植有效性的影响来探索异质性来源。

基于不同平均持续时间的结果：平均持续时间<10 年-8.569（95%CI：-15.761；-1.376）I²=80.6%；持续时间平均值>10年-18.611（95% CI：-28.808；-8.414）I²=67.7%；（亚组差异检验：P=0.115）。

基于不同随访时间的结果：随访=6–12个月 -18.061（95%CI：-26.301；-9.820）I²=73.7%；随访>18个月-2.912（95% CI：-6.590；0.767）I²= 4.6%，（亚组差异检验：P< 0.001)。值得注意的是，亚组的异质性降低了，表明这些因素是潜在的异质性来源。更具体地说，最好的改善是在术后近1年时实现的（表2）。

讨论

目前关于细胞移植治疗帕金森病的安全性和有效性的荟萃分析表明，细胞移植疗法可改善帕金森病患者的运动功能和日常生活能力。荟萃分析的重点是帕金森病患者在细胞移植前后的UPDRS评分改善情况，其中 UPDRSIII 和 UPDRSII 的改善量为 -14.044（95% CI：-20.761，-7.327）（P<0.0001），- 5.661（95% CI：-7.632，-3.689）（P < 0.0001）。值得注意的是，置信区间不包括0，表明结果具有统计显着性。

亚组分析表明，与超过18个月的随访相比，患者的最大改善发生在6-12个月。在纳入的研究中患者的 UPDRS（运动) 得分减少用药。关于细胞移植的疗效随随访时间的长短而变化，第一个应该考虑的因素是患者帕金森病的进展，这是一种运动功能随时间下降的进行性疾病。UPDRS评估显示帕金森病患者运动功能障碍在疾病的前5年快速进展，但在后期阶段会减慢，在非阶段状态下UPDRS运动评分的年变化率为1.5–3.1%。这些结果可能与细胞移植存活、多巴胺神经元生长和发育有关。

此外，在纳入的研究中，移植后更好的临床结果可能与患者年龄和疾病持续时间有关。虽然早期帕金森病患者和轻度帕金森病患者得到更好的治疗，但也应注意对药物反应不佳的帕金森病亚型病例。因此，今后需要对上述问题有所认识，严格及时地进行细胞移植。

移植细胞类型

在过去的四十年里，越来越多的人采用组织或细胞移植来治疗帕金森病。这种方法旨在减缓神经变性，替换退化的多巴胺细胞，促进患病大脑内新的神经元连接，并恢复多巴胺分泌。有多种细胞疗法应用于帕金森病，但缺乏标准化方法。

胎儿神经元移植是最早实现神经元替代治疗成人中枢神经系统疾病的应用。在最初的开放临床试验（人类胎儿/猪胚胎）中，将胚胎来源的多巴胺能神经元（DA神经元）移植到PD患者体内，可以替代内源性退化的DA神经元，改善PD的临床症状。

间充质干细胞被用于PD治疗，可能是因为它们具有由抗炎特性和旁分泌因子驱动的神经保护潜力。在过去的几年中，大多数研究人员旨在评估MSCs在减少细胞凋亡和神经元细胞存活方面的积极影响。此外，MSCs减少了多聚泛素化蛋白的积累，从而促进了移植性帕金森病的发病机制。值得注意的是，与糖尿病等慢性疾病不同，帕金森病患者拥有功能齐全的MSC，在数量、质量、可塑性和免疫反应方面与健康细胞相当。

在未来，与以前使用胎儿细胞的方法相比，完成的ESC诱导的iPSC和MSC可能是更优越的选择（图4）。

安全展望

尽管在各种临床试验中的疗效和已证明的安全性和可行性方面取得了令人鼓舞的结果，主要问题为细胞类型、给药途径、剂量和频率差异很大。

结论

帕金森病患者的细胞疗法有利于改善帕金森病的运动症状。同时，未来的重点应放在探索筛选适合移植患者的机制，寻找最适合帕金森病患者的细胞，以及如何安全高效地植入细胞。为了解决这一重要问题，需要开发尽可能准确地反映帕金森病病理过程的适当模型。iPSC是这条道路上的真正突破。我们的结果需要额外的大样本长期前瞻性临床研究。随着干细胞疗法最佳实践指南的建立。

参考资料：Wang J, Tian Y, Shi X, Feng Z, Jiang L and Hao Y (2022) Safety and Efficacy of Cell Transplantation on Improving Motor Symptoms in Patients With Parkinson’s Disease: A Meta-Analysis. Front. Hum. Neurosci. 16:849069. doi: 10.3389/fnhum.2022.849069。