干细胞移植为治疗缺血性脑损伤提供无限可能

缺血性脑损伤包括中风、缺氧缺血性脑病 (HIE) 和创伤性脑损伤，是世界范围内高发的健康问题。它可引起大面积脑组织梗死、神经元丢失和神经胶质细胞增生，从而导致未成熟和成熟大脑发生脑瘫、运动障碍甚至死亡。各种临床治疗已用于缺血性脑损伤，例如高压氧、药物治疗 、康复训练和低温治疗。但这些治疗方法多为支持疗法，无法逆转缺血性脑病的后遗症。

自干细胞生物学问世以来，恢复缺血性脑损伤功能的一种方法是干细胞疗法。许多研究已经调查了干细胞移植在缺血动物模型中的治疗潜力 。

干细胞具有自我更新和多向分化的能力，可以产生大量的功能细胞并迁移到受损的大脑区域。移植细胞可以替代丢失的细胞类型，用宿主细胞重建神经回路，从而重建缺血性损伤脑的功能。这些移植的干细胞可以分泌神经营养因子以促进内源性残留细胞的存活以及内源性神经发生。另外，通过释放抗炎细胞因子，干细胞可以调节缺血脑的炎症环境。这些特性使它们成为未来最有前途的缺血性脑病治疗方法。

干细胞移植为治疗缺血性脑损伤提供无限可能

本文就干细胞移植治疗缺血性脑损伤的相关研究进行综述，总结近年来的临床前（表1）和临床试验（表2）。并讨论了干细胞治疗缺血性脑损伤的潜在机制、临床试验以及未解决的问题。

用于治疗缺血性脑损伤的干细胞类型

各种类型的干细胞，包括胎儿脑组织、胚胎干细胞（ESCs）/诱导多能干细胞（iPSCs）、神经干细胞（NSCs）、间充质干细胞（MSCs）和脑类器官被尝试用于治疗缺血性脑损伤（图1)。

ESC，胚胎干细胞；iSCs，诱导多能干细胞；eNSCs，内源性神经干细胞；MSC，间充质干细胞。

胎儿脑组织：用于移植的胎儿脑组织取自不同胎龄和解剖部位。可以从胎儿脑组织中分离出各种细胞类型，例如NSC、神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。

一项研究表明，将胎儿额叶皮质移植到受伤的大脑中可以改善运动缺陷，而手术切除移植物会再次导致运动缺陷。胎儿组织是第一个尝试用于移植并被证明有效的细胞来源。而由于伦理问题，胎儿脑组织用于治疗患者缺血性脑损伤的用途受到限制。

胚胎干细胞/诱导多能干细胞：胚胎干细胞源自囊胚的内细胞团，具有在体内和体外生成所有细胞类型的最广泛潜力。全能ESC可以通过特定的体外诱导方案分化为功能性神经元和星形胶质细胞。李等探讨了胚胎干细胞对缺血性脑病的治疗效果。他们发现胚胎干细胞治疗组的梗死面积逐渐减少。神经学严重程度评分表明早期有益效果并且表现明显优于对照组。

诱导多能干细胞是一群细胞，由终末分化的体细胞重新编程，具有与胚胎干细胞相同的自我更新和分化能力。将体细胞重编程为iPSC可产生源自患者的细胞，而无需担心自体移植后的免疫抑制。

研究表明，将胚胎干细胞/诱导多能干细胞直接分化为神经干细胞/间充质干细胞进行移植，可大大降低肿瘤发生的风险，神经干细胞/间充质干细胞的治疗效果明显。

神经干/祖细胞：神经干细胞/神经祖细胞是中枢神经系统中的细胞群，具有自我更新和分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的能力。在成人大脑中，神经干细胞主要存在于脑室下和颗粒下区，并保持在静止状态。一旦脑损伤发生，这些静息的神经干细胞开始增殖并参与脑损伤的修复。然而，据估计，在患有严重脑缺血的患者中，在急性缺血期间每小时约有1.2亿个神经元丢失。仅依靠内源性神经干细胞增殖不能替代大量丢失的神经元。因此，外源性神经干细胞移植是修复缺血性脑损伤的潜在治疗方法。

大多数用于细胞移植的神经干细胞/神经祖细胞通常通过两种途径获得，一种是从胚胎干细胞或诱导多能干细胞分化而来，另一种是从胎儿或成人脑组织中分离得到。许多研究已经证明了神经干细胞移植对缺血性脑损伤的治疗效果。干细胞疗法的一个理想目标是产生特定的神经元来重建内源性神经回路。因此，命运注定的神经元祖细胞似乎更适合细胞移植。重要的是，神经干细胞/神经祖细胞移植后长时间未发现染色体异常和肿瘤形成。

间充质干细胞：间充质干细胞是成体干细胞，可以从各种组织中分离出来，例如骨髓、脐带血、胎盘组织和脂肪组织。来自不同组织的间充质干细胞具有相似的生物学特性，包括低免疫原性、增殖能力、分化能力和分泌能力。因此，MSCs在临床前和临床试验中主要用于治疗缺血性脑损伤。

干细胞治疗缺血性脑损伤的机制

移植细胞已被证明可通过细胞替代、神经营养、免疫调节和神经发生等多种机制改善缺血性脑损伤动物模型的功能恢复（图1）。

细胞替换和与宿主神经回路的功能整合：缺血性脑损伤引起的大量神经元细胞丢失是继发性脑瘫和智力低下的主要原因。替换丢失的神经元是在缺血后重建受损大脑功能的最有潜力的方法。

许多研究表明，NSCs/NPCs具有分化成成熟神经元并整合到宿主神经回路中的能力，而MSCs在移植到缺血动物模型后似乎无法产生新的功能性“神经元”细胞。

炎症微环境的调节：目前许多研究探索了干细胞在体外和体内的抗炎和免疫调节功能。干细胞通过上调抗炎因子。趋化因子MCP-1和MIP-1α是小胶质细胞/巨噬细胞激活的指标。黄等在他们的研究中证明，NSCs移植可以显着下调两种趋化因子的表达，从而减少中性粒细胞和单核细胞进入大脑的转运。源自MSC的细胞外囊泡是纳米级囊泡，可以调节中枢和外周炎症。

这些结果证明了干细胞在体内移植后的抗炎和免疫调节作用。此外，通过调节炎症微环境，干细胞可以抑制细胞凋亡，从而使更多的缺血区残余神经元得以存活并有利于功能恢复。事实证明，几乎所有用于移植的干细胞类型都具有体内抗炎和免疫调节的能力。

神经营养和神经发生：除了外源性细胞替代外，内源性细胞的存活和神经发生对于缺血性脑损伤的功能恢复也非常重要。单独中风可以刺激脑室下区的神经发生。此外干细胞治疗可以通过分泌神经营养因子显着增强这种神经源性活动。

干细胞治疗缺血性脑损伤的临床试验

干细胞的治疗功效已在大量临床前实验中得到证实。近年来，各种小规模或大规模的临床试验一直在进行，其中许多已经显示出初步结果（见表2）。

大多数用于临床试验的干细胞类型是间充质干细胞和神经干细胞。一项临床试验招募了30例严重脑卒中患者，其中5例患者接受1×108个自体间充质干细胞移植静脉滴注，另25例患者作为对照组。经过一年的随访，他们发现中风患者没有出现与细胞相关、血清学或影像学定义的不良反应。表示功能恢复的Barthel指数在随访开始至结束均较对照组有较大改善。

一项关于神经干细胞移植治疗中风患者的为期两年的开放标签、单中心和剂量递增临床试验（NCT01151124）已经完成。临床数据分析表明，高达2000万个细胞的单次脑内神经干细胞剂量不会引起不良事件，并且与神经功能改善有关。

李等对缺血性中风患者进行了自体间充质干细胞移植的五年随访。他们在长期随访期间证明了间充质干细胞移植对中风患者的功能结果和生存率的有益影响。此外，许多其他关于缺血患者干细胞治疗的临床试验正在进行中（https://clinicaltrials）。

从目前公布的数据来看，临床应用细胞移植是安全可行的。没有报告严重的不良事件和肿瘤发生。虽然功能结果仍需要在更多和更大的队列研究中进行评估。

干细胞移植治疗脑损伤未解决的问题

目前，干细胞疗法是治疗缺血性脑损伤最有前途的方法。而从板凳到床的细胞移植，为缺血性脑损伤患者提供了巨大的希望。虽然在临床应用之前仍有许多问题需要弄清楚。为了使干细胞疗法在神经功能缺损方面取得成功，移植细胞应取代丢失的神经元类型并用宿主细胞重建相应的神经回路。

在缺血性脑损伤中，需要更多的证据来进一步支持长期功能恢复与神经回路重建相关的结论。

• 比如，治疗不同阶段的缺血性损伤患者应该选择哪些细胞类型？
• 干细胞在成熟脑和未成熟脑中的存活、增殖、分化和功能整合有什么区别？
• 另外，干细胞治疗的方式和细胞剂量也需要明确。许多研究尝试了包括颅内、静脉内、鼻内或腹膜内注射在内的途径). 每条路线都有利有弊。在临床应用中，在选择注射途径之前应考虑患者的身体状况。
• 缺血性脑病总是有许多合并症，如高血压、癫痫发作和头痛。因此，干细胞治疗伴有严重并发症的缺血性脑损伤应在临床应用前进行深入研究。

结论：随着干细胞移植技术的迅猛发展，干细胞治疗缺血性脑损伤取得了一系列的突破性成果。相信随着科学研究与医疗技术的不断进步，干细胞疗法可以将缺血性脑损伤的治疗窗口延长，为缺血性脑损伤的治疗提供新型的解决方案。

参考资料：Ji XL, Ma L, Zhou WH, Xiong M. Narrative review of stem cell therapy for ischemic brain injury. Transl Pediatr 2021;10(2):435-445. doi: 10.21037/tp-20-262.

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