干细胞移植治疗帕金森病的新突破 (2023)

了解帕金森病的病因、症状和治疗方案，包括实验性干细胞疗法和药物、手术和康复疗法等传统疗法。了解多巴胺激动剂的局限性和副作用，以及基因突变如何在帕金森病的发展中发挥作用。

帕金森病是一种进行性疾病，会影响运动，并可能导致颤抖、僵硬以及协调和平衡困难。干细胞疗法是一种新的实用治疗方法，旨在减少神经炎症、调节免疫系统并替换或修复因帕金森病而丢失或受损的大脑中产生多巴胺的细胞。

本文将讨论干细胞疗法对帕金森病的潜在益处和风险，以及它与药物、手术和康复疗法等传统治疗方案的比较。

帕金森氏病的干细胞疗法是一种治疗方法，涉及使用干细胞（可以发育成各种类型的特化细胞的未分化细胞）来替换或修复与帕金森氏病相关的大脑中受损或丢失的细胞。干细胞通过静脉注射进入体内，并通过称为归巢的过程发现炎症和损伤区域。

干细胞的主要机制是减少炎症（包括神经炎症）和调节免疫系统。干细胞疗法旨在通过免疫调节在较长时间内防止疾病进展。干细胞治疗帕金森病的第二个好处是帮助恢复帕金森病中丧失的产生多巴胺的脑细胞的正常功能，并改善运动症状、震颤、僵硬和运动困难。

干细胞移植技术是最新的帕金森病疗法之一

几项使用动物模型的临床前研究表明，间充质干细胞 (MSC)对帕金森病具有潜在益处。已进行的研究通常显示出积极的结果；但是，它们通常很小，并且使用了不同的移植方法和间充质干细胞 (MSC) 来源。

间充质干细胞治疗帕金森病：当前研究进展

干细胞疗法可能通过替换和修复脑内受损的产生多巴胺的神经细胞来治疗帕金森病。2016年发表在《干细胞转化医学》杂志上的一项研究报告了将骨髓间充质干细胞移植到12名帕金森病患者大脑中的I期临床试验结果。

该研究发现移植是安全的，患者的运动功能得到改善，帕金森病症状的严重程度降低。

Neelam K.Venkataramana及其同事进行的研究发现，7名年龄在22至62岁之间的帕金森病患者在接受间充质干细胞治疗后，其统一帕金森病评定量表(UPDRS)显着改善了38%。

平均病程为14.7±7.56年被招募参加前瞻性、非对照、单剂量、单侧自体骨髓间充质干细胞 (BM-MSCs) 移植的初步研究。患者在移植后随访36个月。

2016年，发表在《干细胞转化医学》杂志上的一项研究报告了将骨髓间充质干细胞移植到12名帕金森病患者大脑中的I期临床试验结果。研究结果表明，移植手术是安全的，患者的运动功能得到改善，帕金森病相关症状也有所减轻。这可能意味着患者可以替代传统疗法，包括多巴胺激动剂和用于人工调节大脑中多巴胺生成的酶抑制剂。 ⁽⁵⁾

2019年，发表在Journal of Translational Medicine上的一项研究报告了I/IIa期临床试验的结果。来自脐带的间充质干细胞被移植到10名帕金森病患者的大脑中。该研究发现移植是安全的，患者的运动功能得到改善，帕金森病症状的严重程度降低。⁽⁶⁾

2020年，发表在《帕金森病杂志》上的另一项研究报告了I/IIa期临床试验的结果。来自脂肪组织的间充质干细胞被移植到16名帕金森病患者的大脑中。该研究发现移植是安全的，患者的运动功能得到改善，帕金森病症状的严重程度降低。⁽⁷⁾

使用细胞疗法治疗神经退行性疾病的想法已经存在了几十年，最著名的是帕金森病，各种细胞移植研究都取得了成功。

根据Nathan P.Staff等人最近的一项研究：“间充质干细胞在神经系统疾病中发挥有益作用的确切机制仍在阐明中，但似乎有多种不同的机制可能起作用。”

首先，MSCs已被证明可以分泌神经营养生长因子，包括神经胶质细胞衍生的神经营养因子 (GDNF)、血管内皮生长因子和脑源性神经营养因子 (BDNF)，这些因子在特定的培养条件下可以进一步增强。在许多神经元损伤的临床前模型中，包括ALS、PD和MSA转基因动物和神经损伤模型，神经营养生长因子已被证明可以提高神经元的存活率。‍

其次，间充质干细胞可以强烈调节免疫系统并帮助伤口愈合，这种机制已被用于治疗移植物抗宿主病和克罗恩病等疾病。从神经退行性的角度来看，人们越来越认识到神经炎症起着重要的病理机制作用。”

帕金森病的干细胞疗法仍被认为是探索性的，需要更多的研究来确定其长期有效性。然而，使用间充质干细胞 (MSC) 进行的临床前和临床研究表明，它对治疗帕金森病具有令人兴奋的益处，包括：

1. 替换或修复大脑中丢失或损坏的多巴胺生成细胞。
2. 改善运动功能并减轻震颤、僵硬和运动困难等症状。
3. 减少大脑中的炎症和氧化应激，这被认为有助于帕金森病的发展。
4. 免疫系统功能的改善导致病情稳定或可能延长缓解期。

目前的研究表明，干细胞疗法可能会改善与该病症相关的多种症状，例如：

• 震颤：干细胞可能能够替代或修复大脑中丢失或受损的多巴胺生成细胞，这有助于减少震颤。
• 运动迟缓（运动迟缓）：干细胞可以改善大脑中产生多巴胺的细胞的功能，这有助于改善运动迟缓。
• 刚性：干细胞可以减少大脑中的炎症和氧化应激，这有助于降低刚性。
• 运动障碍（异常运动）：干细胞可以改善大脑中产生多巴胺的细胞的功能，这有助于减少运动障碍。
• 姿势不稳：干细胞可能能够改善大脑中产生多巴胺的细胞的功能，这有助于减少姿势不稳。
• 重要的是要注意，这些是基于临床前和临床研究的潜在益处。需要更多的研究来证实这些结果，并确定最佳的移植方法和帕金森病的最佳干细胞来源，然后才能将其广泛用作治疗方法。

辅助疗法以帮助康复

言语治疗、职业治疗和物理治疗等传统疗法可以通过解决由疾病引起的运动症状和功能限制来帮助改善干细胞治疗帕金森病的结果。干细胞疗法可以通过增加患者的能量和活动能力，为寻求传统康复选择开辟新途径。

1. 言语治疗：可以帮助帕金森氏病患者改善受疾病影响的言语和交流能力。这可以帮助改善患者的沟通和参与社会活动。
2. 职业治疗：可以帮助帕金森病患者提高他们进行日常活动的能力，例如穿衣、梳理和进食。职业治疗师可以教患者策略和技巧，以改善他们的协调和平衡并降低跌倒风险。
3. 物理治疗：可以帮助帕金森病患者提高力量、柔韧性和耐力。物理治疗师可以教患者锻炼，以改善他们的运动功能并减轻症状的严重程度。

通过这种方式，这些传统疗法可以与干细胞疗法协同工作，为治疗帕金森病提供综合方法。标准康复疗法可以帮助改善由疾病引起的症状和功能限制。相比之下，干细胞疗法可以解决潜在的疾病过程，并有助于改善患者的整体生活质量。

根据目前临床研究和和内部数据，表明使用间充质干细胞 (MSC) 的再生疗法通常被认为是安全的。

在已经进行的临床试验中，间充质干细胞移植是安全的，没有严重不良反应的报道。报告的最常见的短期副作用是轻微的，例如头痛、恶心和疲劳。这些副作用是暂时的，并在干细胞输注后数小时内自行消退。

干细胞治疗帕金森病安全有效

根据Venkataraman及其同事进行的一项研究，“在面部表情、步态和冻结发作等症状中发现了主观改善；2 名患者显着减少了PD药物的剂量。这些结果表明我们的方案似乎是安全的，并且没有PD患者干细胞移植后出现严重不良事件。” 正如Brian Snyder在2005年进行的一项研究中所述 ，

干细胞具有提供几乎无限供应的优化多巴胺能神经元的潜力，与胎儿中脑移植相比，可以提供增强的益处。干细胞现在已被证明能够分化为多巴胺神经元，这些神经元在帕金森病动物模型中移植后提供益处。

干细胞疗法是一种相对较新的实验性帕金森病治疗方法，它在几个方面与传统治疗方案不同：

药物：干细胞疗法旨在替换或修复大脑中丢失或受损的多巴胺生成细胞，而治疗帕金森病的传统药物，如左旋多巴疗法和多巴胺激动剂，旨在增加大脑中的多巴胺水平或模仿多巴胺的作用。

手术：干细胞疗法涉及将干细胞移植到体内，而传统的帕金森氏病手术，如深部脑刺激 (DBS)，包括将电极植入大脑，以将电脉冲传送到大脑的特定区域受疾病影响。

康复治疗：传统的康复治疗，如言语、职业和物理治疗，可以增强干细胞治疗的效果。研究表明，积极的生活方式和康复可以改善干细胞治疗的效果。

有效性：干细胞治疗帕金森病的有效性仍在研究中，需要更多的研究来证实临床前和临床研究的结果，而传统的帕金森病治疗方案已经使用多年，疗效良好已确立的。

风险：如果遵循适当的程序，干细胞疗法被认为是安全的；然而，它仍然被认为是实验性的，需要更多的研究来确定这种治疗的长期有效性。帕金森病的传统治疗方案可能存在潜在风险，但这些风险已得到充分研究。

需要注意的是，治疗帕金森病的最佳方法将取决于患者个体的症状和疾病的进展，患者在做出决定前务必咨询医生并仔细权衡每种治疗方法的潜在风险和益处。

多巴胺激动剂，如左旋多巴 (L-DOPA)，是模拟大脑中多巴胺作用的药物，通常用于治疗帕金森病。然而，使用多巴胺激动剂有一些限制和副作用：

1. 耐受性和有效性丧失：随着时间的推移，多巴胺激动剂的疗效会随着大脑对药物的反应减弱而降低，这被称为耐受性。
2. 运动障碍：长期使用多巴胺激动剂会导致运动障碍，这是一种异常的不自主运动障碍，可能会很严重并使人虚弱。
3. 恶心和呕吐：多巴胺激动剂可引起恶心和呕吐，这可能会很严重并使人虚弱。
4. 嗜睡和疲劳：多巴胺激动剂可引起疲倦和疲劳，影响患者进行日常活动的能力。
5. 幻觉和混乱：多巴胺激动剂会引起幻觉和混乱，这可能会很严重并且使人虚弱。
6. 低血压：多巴胺激动剂可引起低血压，从而导致头晕和昏厥。
7. 便秘：多巴胺激动剂会引起便秘，这可能会让人不舒服并导致其他健康问题。
8. 失眠：多巴胺激动剂会影响心理健康并引起失眠，影响患者的睡眠能力并导致其他健康问题。

重要的是要注意这些是潜在的副作用；不是每个人都会体验到它们。此外，这些副作用的严重程度和发生率可能因人而异。因此，患者在服药前务必咨询医生并仔细权衡多巴胺激动剂的潜在风险和益处。

考虑到间充质干细胞分泌神经营养因子、调节炎症，甚至可能充当线粒体“供体”的能力，因此人们对使用 MSCs治疗PD和多种动物有很大兴趣也就不足为奇了。研究显示出希望。

2022年12月22日，来昆明理工大学灵长类转化医学研究院的李天晴、季维智团队在npj Parkinson’s Disease在线发表了题为“Genetically engineered mesenchymal stem cells with dopamine synthesis for Parkinson’s disease in animal models”（DOI：10.1038/s41531-022-00440-6）的文章，团队成员在长达8年的时间内开发出用于帕金森疾病（PD）治疗的可持久稳定分泌多巴胺的基因工程化间充质干细胞 (DOPA-MSCs)，移植到大鼠和猴PD模型后，DOPA-MSC通过恢复纹状体多巴胺水平，实现中脑多巴胺环路的原位重建，并快速（2周左右）恢复急性和慢性PD猴模型的运动和非运动障碍缺陷。长达5年结果的评价证明了该方法治疗PD的安全性和有效性，为PD治疗提供了重要的新策略。

在几项使用PD毒性损伤啮齿动物模型的研究中，治疗导致运动功能改善、黑质纹状体系统保护和纹状体多巴胺释放改善。

有或没有预先分化的脐带来源的MSCs也报道了类似的效果。例如，最近的一项研究报告了运动功能的改善、小胶质细胞激活的减少以及与局部产生营养因子相关的TH免疫反应性丧失的减少。

参考：

(1) Venkataramana, N. K., Kumar, S. K. V., Balaraju, S., Radhakrishnan, R. C., Bansal, A., Dixit, A., … Totey, S. M. (2009, August 6). Open-labeled study of unilateral autologous bone-marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson’s disease. Retrieved from https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1931524409002205#!

(2) Unified Parkinson’s Disease Rating Scale. (n.d.). Retrieved from https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/unified-parkinsons-disease-rating-scale

(3) Department of Neurosurgery Department of Neurology and Neuroscience. (n.d.). Stem cell treatment for Parkinson’s disease: an update for.. : Current Opinion in Neurology. Retrieved from https://journals.lww.com/co-neurology/Abstract/2005/08000/Stem_cell_treatment_for_Parkinson_s_disease__an.5.aspx

(4) Staff, N. P., Jones, D. T., & Singer, W. (2019, May). Mesenchymal stromal cell therapies for neurodegenerative diseases. Mayo Clinic proceedings. Retrieved January 26, 2022, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6643282/

(5) Safety and feasibility of autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cell transplantation in patients with Parkinson’s disease: a phase I clinical trial” – Published in the journal “Stem Cells Translational Medicine” in 2016.

(6) Safety and feasibility of umbilical cord mesenchymal stem cell transplantation in Parkinson’s disease patients: a phase I/IIa clinical trial” – Published in the Journal of Translational Medicine in 2019.

(7) Safety and Feasibility of Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation in Parkinson’s Disease Patients: A Phase I/IIa Clinical Trial” – Published in the Journal of Parkinson’s Disease in 2020.

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