医学前沿：干细胞移植治疗五例脑卒中的临床结果

脑卒中，俗称中风，导致持续超过24小时的局灶性或全身性神经功能缺损。是人们日常生活中一种常见的脑血管疾病，也是目前排在我国居民致死病因首位的“头号健康杀手”。人类健康的“第一杀手”！

脑卒中的定义为急性脑血管病引起的局部脑功能障碍，其临床症候持续超过24小时。卒中包括缺血性卒中和出血性卒中，缺血性卒中又称脑梗死，包括脑血栓形成和脑栓塞，占卒中的85%。

目前的治疗主要集中在通过早期血管再通和溶栓来挽救半暗带区域，在狭窄的治疗窗内实现，即中风发作后的前24小时。大多数研究都集中在这种旨在改善脑血流和传统早期干预方法。阻塞大脑动脉的血块仍然是中风的主要原因。立即溶栓治疗可以通过在严重脑损伤形成之前恢复血流来帮助某些患者在中风后恢复。因此，溶栓药物可能会造成严重的脑出血，这可能是致命的。

最近的研究指出，间充质干细胞 (MSC) 可用于逆转这一过程，提供可增强神经发生和血管生成的抗炎环境，因此，它们可作为亚急性期中风的潜在治疗选择。间充质干细胞治疗可以通过抑制促炎性小胶质细胞M1活性和增加抗炎性小胶质细胞M2活性来发挥作用。

近期，土耳其于斯屈达尔大学医学院医学遗传学系在《Frontiers in Medicine》国家期刊杂志上报道了一项关于间充质干细胞移植治疗五例脑卒中的临床结果，并对患者进行了12个月的随访，并记录了临床结果。

随访结果显示：NIH卒中量表/评分 (NIHSS) 显着下降，Rivermead 评估量表 (RMA) 显着上升对于随访结束时的所有患者。所有患者都在康复计划中接受了为期1年的随访。在脐带间充质干细胞治疗患者的整体临床状况中观察到主要临床结果改善。我们观察到患者上肢和肌肉力量、痉挛和精细运动功能的改善。
间充质干细胞移植治疗脑卒中的可能机制

近几十年来间充质干细胞治疗脑卒中已作为一种新策略出现。由于所有这些独特的特性，间充质干细胞移植是中风患者的一种有前途的治疗选择。交付方式与间充质干细胞应用时间和剂量一样重要。当脑室内给药时，间充质干细胞分布在更广泛的大脑区域，然而，细胞数量在这种情况下至关重要。

另一方面，当间充质干细胞静脉内给药时，据说间充质干细胞在24小时内从体内移除。然而，由于巨噬细胞的极化细胞因子、吞噬作用允许裂解的移植细胞进入血液并通过信号通路（可能是旁分泌信号）转移到身体的许多部位，并提供具有全身作用的神经保护作用（图1)。由于中风恢复的整个范围尚未被发现，因此间充质干细胞非常适合开发新疗法。

我国干细胞治疗脑中风的医院有哪些？

中风患者接受了从脐带获得的间充质干细胞的静脉注射。IL-1、IFNγ和TNF-α等促炎因子促进MSC活化。移植MSC后激活的小胶质细胞通过诱导炎症反应促进大脑的神经修复。从MSCs表达的IDO抑制T细胞生长。MSCs通过细胞因子、生长因子和外泌体调节免疫系统。MSCs通过产生生长和分化因子对其周围环境做出反应，并有助于移植后的组织重塑。尽管静脉移植的细胞半衰期很短，但它们的细胞残渣可以被吞噬并运送到身体的各个部位通过血流（UC-MSC，脐带间充质干细胞；MSC，间充质干细胞；IFN-γ，干扰素-γ；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-1，IL-10，白细胞介素家族；IDO , 吲哚胺2,3-双加氧酶；T-reg，调节性 T 细胞；TGF-β，转化生长因子 β；VEGF，血管内皮生长因子）。

方法

5名年龄在46至70岁之间且有中风病史的患者被纳入研究。患者的人口统计资料、合并症和相关的运动障碍见表格1。使用NIH卒中量表/评分 (NIHSS)、Rivermead评估量表 (RMA)、Berg平衡量表 (BBS) 和Chedoke手臂和手部活动 (CAHAI-13) 评分对患者进行初步评估和随访1年（表4;）。在随访期间的第1、3和12个月的每次就诊后记录临床进展。

NIHSS、NIH卒中量表/评分 ( p=0.0310)。RMA，rivermead评估量表 ( p=0.0234)。BBS，伯格天平。CAHAI-13，Chedoke手臂和手部活动。

间充质干细胞移植治疗脑卒中的结果

5名患者的间充质干细胞给药途径、剂量和细胞类型以及运动改善、评估方式和主要结果总结于表3。

在前12个月的随访中，5名患者的痉挛状态和运动功能有了显着改善。在12个月结束时，所有5名患者的NIHSS评分显着下降 ( p=0.0310)，Rivermead评估量表 (RMA) 评分显着上升 ( p=0.0234)。尽管如此，在BBS和CAHAI-13评分中未检测到显着变化（表4)。中风康复的结果测量在表4, 以及随访结束时可用的NIHSS、RMA、BBS、CAHAI-13量表在表4。在五分之四的患者中，没有输液相关的毒性、死亡或严重的不良事件可能与UC-MSC治疗相关。

序号	路线	剂量	细胞类型	主要改善	评估方式	主要成果
P1	静脉	1–2 × 10 6 /千克	同种异体 UC-MSC	主要的	NIHSS、RMA、BBS、CAHAI-13	改善手和上肢功能
P2	静脉	1–2 × 10 6 /千克	同种异体 UC-MSC	主要的	美国国立卫生研究院	改善上下肢功能
P3	静脉	1–2 × 10 6 /千克	同种异体 UC-MSC	主要的	NIHSS、RMA、BSS、CAHAI-13	改善上肢功能
P4	静脉	1–2 × 10 6 /千克	同种异体 UC-MSC	主要的	美国国立卫生研究院	改善精细运动功能
P5	静脉	1–2 × 106/公斤	同种异体 UC-MSC	主要的	美国国立卫生研究院	改善所有肢体肌肉力量

临床病例进展

我们评估了5名脐带间充质干细胞移植患者的疗效结果如下。

第一个案例：一名46岁的男性，患者在中风事件发生7个月后接受了间充质干细胞移植（表5)。他的右手精细运动有所改善，这在干细胞治疗后4周变得明显。物理治疗部门继续进行康复治疗。观察到患者右手和上肢有较大变化，4周患者NIHSS量表从10分下降到7分，RMA从21分上升到32分，Berg平衡量表测试从49分上升到53分，CAHAI-13测试从64到91。

第二个案例：一名60岁的女性患者因主诉左侧无力而入院。初步诊断为缺血性脑血管病。征得家属同意，患者在中风后第二周接受了间充质干细胞移植。第一年上肢功能明显改善，而NIHSS量表在治疗后4周内从18分降至6分。左脸缺损完全恢复，患者开始经口进食，1年末吞咽反射恢复，左手握力恢复，左腿几乎无跛行（表4)。

第三个案例：一名67岁男性患者于2020年11月20日因缺血性脑血管病出现左侧偏瘫，患者入院接受UC-MSC治疗，NIHSS评分为4分。

干细胞移植后，4个月后患者的站立时间在5周的康复计划中有所增加（表5)。患者从站立姿势到坐姿的转变已经增加到能够在右臂的帮助下舒适地完成的程度。他可以在没有帮助的情况下站起来，他可以在没有帮助的情况下从卧位到床边的坐位，并且他可以在没有帮助的情况下爬8-10步。观察到患者的左手和上肢发生了重大变化，患者的NIHSS量表在干细胞治疗后的4周内从4分下降到3分（表4)。第三个月RMA从12增加到16，BBS测试从29增加到38，CAHAI-13测试稳定在13（表4)。

第四个案例：53岁男性患者。患者没有已知的糖尿病或心脏病。患者于卒中后第5个月经家属同意入院进行UC-MSC治疗（表5)。NIHSS量表在治疗后4周内从38分降至30分。尽管治疗后1年的NIHSS评分仍为30，但我们观察到精细运动功能的临床改善。

第五个案例：一名70岁的女性患者因无法呼吸和四肢无力被送往医院。脑卒中1年后经家属同意，静脉间充质干细胞移植（表5)。由于我们在NIHSS评分前后进行了签名，她在干细胞移植后的肌肉力量有了显着改善（表4)。

结论：在脐带间充质干细胞治疗患者的整体临床状况中观察到主要临床结果改善。我们观察到患者上肢和肌肉力量、痉挛和精细运动功能的改善。考虑到文献中最近的研究以及我们的结果，同种异体干细胞疗法在其对生理运动结果的令人鼓舞的作用方面被介绍为有前途的新疗法。

鉴于所有这些临床结果，我们建议应该在更大的临床研究试验中支持间充质干细胞疗法对急性或慢性卒中患者预后的有利影响。

主要参考文献：Ercelen N, Karasu N, Kahyaoglu B, Cerezci O, Akduman RC, Ercelen D, Erturk G, Gulay G, Alpaydin N, Boyraz G, Monteleone B, Kural Z, Silek H, Temur S, Bingol CA. Clinical experience: Outcomes of mesenchymal stem cell transplantation in five stroke patients. Front Med (Lausanne). 2023 Jan 19;10:1051831. doi: 10.3389/fmed.2023.1051831. PMID: 36744151; PMCID: PMC9892908.

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