人脐带血间充质干细胞移植治疗失代偿性肝硬化患者

背景或目的

尽管人脐带血间充质干细胞移植（HUCB-MSCT）对失代偿性肝硬化（DLC）患者取得了良好的短期治疗效果，但长期生存率仍不清楚。本研究旨在评估HUCB-MSCT对DLC患者长期预后的影响。

方法

这项回顾性队列研究纳入了2010年11月至2013年2月期间在柳州市中医院住院的失代偿期肝硬化患者。主要结果是总生存期 (OS)。次要结果是3年和5年生存率以及肝细胞癌 (HCC) 的发生率。

结果

总共招募了201名受试者，包括36名接受HUCB-MSCT的患者（SCT组）和165名未接受HUCB-MSCT的患者（非SCT组）。PSM（1:2）后，SCT组36例，非SCT组72例。两组的3年和5年生存率分别为83.3%vs61.8%和63.9%vs43.6%，中位OS​​时间分别为92.50和50.80个月。发现HUCB-MSCT治疗是患者OS的独立有益因素。两组HCC发生率差异无统计学意义（P=0.410）。

讨论或结论

人脐带血间充质干细胞移植可以改善长期生存期 而不会增加失代偿性肝硬化患者的肝细胞癌发生率。

试用注册

中国临床试验注册中心 (ChiCTR2100047550)。

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肝硬化是一种弥漫性肝病，其病理特征是发生明显的纤维化和假性小叶的形成。尽管进行了大量研究，但仍缺乏可接受的肝硬化治疗方案。肝硬化进展缓慢，由多种情况引起，包括慢性酒精中毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染以及非酒精性脂肪性肝炎。

当肝硬化进展到失代偿阶段，肝移植是最终有效的治疗方法。然而，肝移植的临床应用受到供肝短缺、成本高、手术损伤和免疫排斥风险等因素的严重限制。由于肝硬化是全世界发病率和死亡率的主要原因，因此迫切需要新的治疗方法。

近年来的基础和临床研究表明，干细胞疗法有潜力成为治疗肝硬化的有效替代疗法。间充质干细胞 (MSC) 是在实验和临床上研究最广泛的干细胞，可以从许多组织中获得，包括骨髓、脐带血、脂肪组织和胎盘。

骨髓来源的干细胞的使用受到程序的侵入性以及来源干细胞的质量取决于年龄这一事实的限制。与骨髓干细胞相比，人脐带血间充质干细胞 (HUCB-MSCs) 的采集侵入性更小，对患者的风险也更小。

先前的研究表明，人脐带血间充质干细胞移植可以安全有效地改善肝功能，如肝硬化患者Child-Turcotte-Pugh (CTP) 和终末期肝病模型 (MELD) 评分的改善所示。然而，脐带间充质干细胞移植的长期疗效缺乏数据，尤其是在肝硬化患者中。此外，干细胞移植也存在安全风险，例如可能发展成肿瘤。目前包括长期随访在内的数据太少，无法支持肝硬化患者HUCB-MSC移植的长期安全性。

本研究旨在评估人脐带间充质干细胞移植治疗失代偿性肝硬化 (DLC) 患者长期预后的影响。

结果

最初共纳入248名DLC患者，排除47名患者。最终共纳入201名受试者，其中接受HUCB-MSCT的患者36名，未接受移植的患者165名。 除白蛋白（ALB）水平外， PSM前非SCT组与SCT组之间无显着差异（均P>0.05）。通过将病例与非SCT的比率限制为1比2来解决偏倚，这导致SCT组中的36名患者和非SCT组中的72名患者具有可比较的基线特征（表1）。

数据以数字（%）、平均值±标准差（SD）或中位数（IQR）表示。HBV，乙肝病毒；ALT，丙氨酸转氨酶；AST，天门冬氨酸转氨酶；ALB，白蛋白；TBIL，总胆红素；PT，凝血酶原时间；INR，国际标准比率；Cr，肌酐；PLT，血小板；CTP，Child-Turcotte-Pugh；MELD，末期肝病模型

在PSM之前，所有研究对象的总死亡率为80.1% (161/201)，其中SCT组死亡率为61.1% (22/36)，非SCT组死亡率为84.2% (139/165)（P=0.002） )。SCT组的中位OS为92.50（95%CI，57.5-NA）个月，非SCT组为50.80（95%CI，39.8-64.5）个月。PSM后，研究对象的总死亡率为74.1%（80/108），SCT组死亡率为61.1%（22/36），非SCT组死亡率为 80.6%（58/72）（P= 0.030）。SCT组的中位OS为92.50（95%CI，57.5-NA）个月，非SCT组为57.7（95%CI，38.0-74.2）个月。

两组的3年和5年生存率分别为83.3%对61.8%和63.9%对43.6%。PSM后，两组的3年和5年生存率分别为83.3%对63.9%和63.9%对 47.2%。SCT组PSM前后的Kaplan-Meier生存曲线明显高于非SCT组（均P<0.05）（图1）。通过多变量回归分析，发现HUCB-MSCT治疗是患者OS的独立有益因素（表2）。

在整个队列中，HCC的总体发生率为33.3%（67/201），其中SCT组的发生率为41.7%（15/36），非 SCT 组为31.5%（52/165）（P=0.242)。在匹配队列中，HCC的总发生率为32.4% (35/108)，SCT组为41.7% (15/36)，非SCT组为27.8% (20/72)（P=0.146）。两组PSM前后HCC累积风险函数差异无统计学意义（均P>0.05）（图2）。

讨论

本研究表明人脐带血间充质干细胞移植可以改善肝硬化患者的生存结果。此外，结果发现HUCB-MSCT并未增加这些患者发生HCC的风险。因此，我们得出结论，无论是长期还是短期，人脐带血间充质干细胞移植都可能是一种安全有效的肝硬化治疗方法。

对评估干细胞疗法对慢性肝病 (CLD) 的治疗效果和安全性的随机非SCT主导试验 (RCT) 进行的大规模荟萃分析表明，干细胞疗法是CLD的一种安全有效的治疗选择。HUCB-MSCTs由于其多向分化潜能、低免疫原性和自我更新能力，在再生医学中显示出巨大的潜力。最近的许多研究表明，失代偿性肝硬化患者从人脐带血间充质干细胞移植中获得了显着的短期益处。

然而，缺乏数据证明人脐带血间充质干细胞移植对失代偿性肝硬化患者的长期益处。此外，大多数先前的临床研究仅在短期内评估了该程序的安全性。鉴于干细胞治疗可能的致瘤性，需要长期随访观察。

总之，这项研究表明，人脐带血间充质干细胞移植可以改善失代偿性肝硬化患者的长期生存，而不会增加HCC的风险。

参考资料：

Li, Z., Zhou, X., Han, L.等。人脐带血间充质干细胞移植治疗失代偿性肝硬化患者。 J Gastrointest Surg 27 , 926–931 (2023)。https://doi.org/10.1007/s11605-022-05528-1

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