《干细胞转换医学》：脐带血干细胞治疗可改善脑瘫患者的粗大运动功能

近日，澳大利亚维多利亚州悉尼大学脑瘫联盟研究所在《干细胞转换医学》期刊杂志发表的一篇文章通过对目前处于临床试验阶段的脐带血干细胞治疗脑瘫项目进行了分析，临床结果报告得出脐带血干细胞治疗可改善脑瘫患者的粗大运动功能。

介绍：脐带血 (UCB) 是一种治疗脑瘫 (CP) 的新型疗法，临床试验表明 UCB 是安全的，并且可以改善粗大运动功能。然而，研究设计、参与者选择和治疗方案之间的异质性限制了解释整体治疗效果、确定最佳反应者和剂量阈值的能力。

目标：我们试图进行系统评价和个体参与者数据荟萃分析 (IPDMA)，以1) 确定通过粗大运动功能测量 (GMFM) 测量的CP个体中UCB治疗的效果，以及 2) 确定UCB细胞剂量的效果关于临床改善。

方法：CENTRAL、Embase 和 Medline 系统地检索了对CP个体给予UCB的临床研究，有或没有对照组/比较，收集基线和1、3、6和/或12个月的GMFM评分。在清理和编码之前获得个体去识别化的参与者数据。在R中进行一阶段IPDMA，通过线性混合模型（包括研究间异质性的随机效应项）获得UCB的汇总效应和汇总细胞剂量效应。

结果：获得了来自九项已发表和两项未发表研究（七项随机对照试验和四项单臂研究）的个体参与者数据，其中包括285名UCB（+/-促红细胞生成素，EPO）治疗的参与者和171名用于分析的对照。中位基线年龄为43个月（范围8-227）。大多数UCB输注是同种异体 (80%)，10/11研究静脉注射UCB。静脉输注UCB的中位解冻前剂量为46.7×10^6总有核细胞/kg（范围7.7-210.3）。

静脉UCB治疗后6个月的综合效应是，与对照组相比，接受UCB治疗的参与者 (+/-EPO) 相对于基线GMFM-66的平均变化为0.93 (95% CI: 0.12, 1.75; p=0.027) 点。干预后6个月还存在统计学上显着的正合并细胞剂量效应 (p=0.005)，表明较高的细胞剂量与较大的GMFM-66 增加相关。6个月时的治疗效果和细胞剂量效应的研究间异质性可以忽略不计。

讨论：UCB可改善粗大运动功能，较高剂量是有益的。除了协变量（包括输注年龄、严重程度和病因）之外，未来对其他时间点的探索正在进行中，可能会阐明反应者亚组并揭示疗效的提高。

什么是脐带血干细胞？

脐带血是指胎儿娩出，将脐带结扎并离断后，残留在胎盘和脐带中的血液。脐带血中含有大量的干细胞，包括造血干细胞和多种其他干细胞，统称为脐带血干细胞。脐带血造血干细胞已经有30多年拯救生命的历史。目前还有多项脐带血在再生医学方面的临床研究，目的是利用脐带血干细胞促进机体组织和器官的损伤修复。

脐带血干细胞的临床治疗已有30余年的历史。目前，全世界已经进行了40000余例脐带血造血干细胞移植，来源包括公共库和家庭库的脐带血  。已经有80多种严重疾病可以用脐带血干细胞进行治疗，多项在再生医学方面的临床试验正在开展。

美国FDA监管的临床试验正在探索利用儿童自体脐带血干细胞治疗目前无法治愈的疾病，包括获得性听力丧失、自闭症、脑瘫和儿童中风。

什么是脑瘫？

脑性瘫痪（cerebral palsy, CP），简称脑瘫，指在胎儿或婴幼儿时期，由于发育中的脑的非进行性损伤所致的一组持续存在的中枢性运动发育障碍和姿势发育异常、活动受限症候群；其运动障碍常伴有感觉、知觉、认知、交流、行为的异常，以及癫痫和继发性骨骼肌肉问题。脑性瘫痪的患病率在发达国家为每一千名活产婴中2-3.5名。在国内，脑性瘫痪是继脊髓灰质炎控制后导致儿童残疾的最主要疾病。

干细胞治疗脑瘫的可能作用机制

多向分化：基于干细胞具有自我更新能力，可分化为神经元，星形胶质细胞，少突胶质细胞潜能的神经前体细胞

修复受损细胞：分化的神经元补充缺损的神经元，并促进小儿脑组织中的神经细胞分化发挥功能，恢复脑神经的正常生长发育，改善大脑的认知功能障碍

旁分泌：有研究发现，在脑瘫中干细胞介导大脑功能恢复的主要作用模式是旁分泌效应，分泌的因子能够促进神经再生、血管生成、突触发生和免疫调节；干细胞分泌的外泌体和其他微泡，携带microRNA、蛋白质、脂质和受体等货物，可以精确调节细胞间通讯，对恢复发育中的大脑认知、运动障碍有益。
近年来干细胞治疗脑瘫的临床试验进展

截止2023年9月，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗脑瘫的临床研究项目有18项，其中有五项在中国进行。

全球首例干细胞治疗脑瘫诞生于中国，根据《中国生育健康杂志》2005年第16卷第4期的记载，北京海军总医院为一名出生70多天的小儿脑性瘫痪女婴进行了神经干细胞移植手术。

2014年，江苏省连云港市妇幼保健院进行了一项人神经干细胞治疗小儿脑瘫的临床安全性研究。结果表明：神经干细胞治疗小儿脑瘫的临床应用是安全可行的。

2015年，内蒙古通辽市医院神经内科在世界最新医学信息文摘发表了一篇间充质干细胞移植治疗小儿脑瘫疗效分析的文章，结果表明小儿脑瘫采用骨髓间充质干细胞移植方法进行治疗,疗效显著,值得临床选择和推广。

2017年，通过卫计委备案的项目《脐带间充质干细胞/神经干细胞治疗小儿脑性瘫痪的临床研究》已经正式启动，旨在建立以干细胞移植为核心，集医疗、护理、康复、心理等为一体的规范化方案，延长患儿的生存时间，提高患儿生存质量，减轻家庭和社会负担。

2018年，西安交通大学医学院神经生物学研究所吕海侠教授在细胞移植期刊（Cell Transplantation）上发表了一篇研究成果。通过随机、安慰剂对照的脐带血间充质干细胞输注治疗脑瘫患儿，结果显示脐带血治疗组患儿的症状改善程度显著优于对照组。证实脐带间充质干细胞治疗脑瘫安全且效果显著。

2021年，一项有关鞘内注射脐带间充质干细胞(UCT-MSC)治疗在脑瘫的临床试验表明，脐带间充质干细胞移植是安全的，甚至有希望改善临床和影像学结果。

这项临床试验将72名患有痉挛性脑瘫的参与者（4-14岁）平均分为试验组和对照组。研究表明，与对照组相比，在注射干细胞6个月后，显著改善了患者的运动功能，并且这种改善一直持续到随访结束。

2023年2月9日，大连医科大学附一院刘晶教授等在Stem Cell Research＆ Therapy上发表论文《Safety and efficacy outcomes after intranasal administration of neural stem cells in cerebral palsy: a randomized phase 1/2 controlled trial》（脑瘫患者鼻内注射神经干细胞后的安全性和疗效:一项随机1/2期对照试验）。

研究人员将15名脑瘫患儿（3-12岁）随机分配到治疗组接受鼻内输注装载有鼻贴剂的神经干细胞和康复治疗，10名脑瘫患儿随机分配到对照组只接受康复治疗。

临床量表评估显示，鼻内给予神经干细胞可改善脑瘫患者的粗大运动、精细运动、自理能力、表达能力、社交技能和睡眠质量。

小结

脑瘫作为一个世界性的医学难题，到目前为止，被认为是无法治愈的疾病。传统的神经修复理论认为，脑瘫的损伤是不可逆转的。当前，具有修复功能的干细胞，成为一个新的治疗方向，正逐渐为解决这一难题提供新思路。

目前很多研究正在积极探索临床治疗时间窗、移植途径、剂量以及治疗机理。相信干细胞治疗脑瘫的暂时性局限问题将在不久的将来迎刃而解，更多的脑瘫患者将得到新的治疗。

参考资料：Finch-Edmondson M, Paton M, Webb A, Ashrafi M, Blatch-Williams R, Cox, Jr. C, Crompton K, Griffin A, Kim M, Kosmach S, Kurtzberg J, Nouri M, Sun J, Zarrabi M, Novak I. Abstract 5 Umbilical Cord Blood Treatment to Improve Gross Motor Function in Individuals with Cerebral Palsy: Results from an Individual Participant Data Meta-Analysis. Stem Cells Transl Med. 2023 Sep 4;12(Suppl 1):S6. doi: 10.1093/stcltm/szad047.006. PMCID: PMC10476953.

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