4项案例证明间充质干细胞可能是治疗脑瘫的可行方法

文章亮点

脑瘫 (CP) 是指一组影响运动、姿势和运动功能的非进行性障碍。它发生在童年早期，并持续到生命的尽头。目前，CP的治疗涉及多种方式，例如各种手术治疗（选择性背根神经切断术、选择性周围神经切断术等）、全身性痉挛的药物治疗、局灶性痉挛的肉毒杆菌A治疗、癫痫的抗癫痫药等。

研究动机：目前的方法只能缓解部分症状，因此需要研究新方法。治疗脑瘫的一种新选择是间充质干细胞疗法。

研究目标：我们的目的是研究间充质干细胞治疗脑瘫病例的有效性和安全性。

研究方法：我们的样本包括四名患者，他们在没有外部支撑的情况下无法站立或行走。所有病例均接受使用脐带间充质干细胞的同种异体间充质干细胞治疗，剂量为1×10⁶/kg，鞘内、静脉内和肌肉内注射6次。我们使用 Wee 功能独立测量、粗大运动功能分类系统、手动能力分类量表和改良 Ashworth 量表对治疗前后的患者进行监测。

研究成果：干预后，双方的痉挛测量均显示出显着改善。运动功能或认知功能没有显着变化。治疗后 12 个月时，粗大运动功能和手动能力测量值与基线值相比有统计学显着差异。

研究结论：根据我们的研究结果，脐带间充质干细胞疗法对痉挛和运动功能的部分改善具有积极作用。

研究观点：在这项研究中，我们证明通过鞘内、肌内和静脉途径应用同种异体间充质干细胞对于脑瘫患者是安全有效的。未来应通过对大量参与者进行随机、双盲、病例对照研究，以更高水平的证据来评估该治疗方案的有效性。 

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脑瘫 (CP) 描述了一组影响运动、平衡、姿势和运动功能的疾病。这些症状在儿童早期就会出现，患者的余生都会受到影响。虽然运动功能障碍构成脑瘫症状的主体，但患者常常患有其他病症，如癫痫、肌肉骨骼疾病以及认知、感知、交流、感觉和行为障碍。研究报告发达国家CP的发病率为0.15%-0.25%。鉴于复杂的病因（围产期卒中、胎龄、低出生体重、出生并发症等）和症状变异，CP的范围很广。这导致重新搜索者尝试各种治疗方式。

目前治疗主要包括物理治疗和综合治疗。康复训练（神经发育和反射运动治疗），以及针对不同类型脑瘫的各种药物治疗（巴氯芬、地西泮等治疗全身性痉挛；肉毒杆菌A治疗局灶性痉挛；抗癫痫药治疗癫痫）。然而，已知的治疗方法最多只能缓解部分症状，这促使人们不断寻找新的治疗方式。

干细胞疗法 (SCT) 是一种新颖的治疗选择，已在涉及多种疾病的250多项研究中进行了研究。因此，SCT具有巨大的潜力和多功能性，有望改善脑瘫症状。

间充质干细胞移植（MSCT）的治疗效果是根据其抗炎作用、神经再生和神经保护作用来评估的。根据早期研究，MSCT的作用机制涉及干细胞光栅到达中风区域，分化为功能细胞，并与半影中的细胞相互作用，使受损区域再生。

最近的研究集中在其他影响上，包括旁分泌相互作用、MI软骨转移和细胞外囊泡分泌。旁分泌相互作用通过与间充质干细胞（MSC）相关的多种不同机制发生，包括它们的细胞保护、促血管生成、抗炎和代谢作用。尽管间充质干细胞（MSC）是一种很有前途的工具并提供了广泛的可能性，但其功效和安全性仍需要研究。

目的：分析间充质干细胞移植对治疗脑瘫患者的疗效和安全性。 

方法：我们的样本包括四名脑瘫患者，他们在没有外部支撑的情况下无法站立或行走。所有这些病例均接受了六次同种异体MSCT，使用脐带源性MSC（UC-MSC）进行鞘内、静脉内和肌内注射，剂量为1×10⁶/kg。我们使用Wee功能独立测量 (WeeFIM)、粗大运动功能分类系统 (GMFCS) 和手动能力分类量表 (MACS) 仪器对患者治疗前和治疗后进行监测和评估。我们使用改良阿什沃斯量表 (MAS) 来测量痉挛状态。表1：总结了这些患者的人口统计数据。

移植前过程：从第3代收集移植前的最终UC-MSC制剂，并以最终浓度1×10⁶in3mL、1×10⁶in20mL和1×10⁶in30mL保存在生理盐水中。

UC-MSC的转移和操作程序：在开始治疗之前，我们与儿科医生、儿科神经科医生、神经外科医生、麻醉和复活专家以及物理医学和康复专家组成的团队进行了多学科治疗。在植入之前，我们评估了患者是否有使用景气镇痛或全身麻醉的禁忌症。使用22号脊椎针穿过腰椎3/4进行鞘内 (IT) 给药。对于静脉内(IV)施用，以1×10⁶个细胞/kg在60分钟内以250cc等渗缓慢输注肌肉内(IM)施用，并且患者住院1天。注射后，两天内限制行动，并警告患者亲属避免与注射部位周围的水接触。

康复程序

申请的第三天，我们开始了密集的物理治疗和锻炼计划。康复课程包括热身、颈部躯干稳定和姿势控制练习。每周三天在泳池里进行锻炼；对于四肢严重痉挛的患者，进行较长时间的伸展运动。我们还包括提高精细运动技能的练习。 

患者评估：我们使用粗大运动功能分类系统（GMFCS）和手动能力分类系统（MACS）根据患者的功能水平对患者进行分类。 MACS描述了脑瘫儿童在日常活动中如何使用双手。我们使用改良阿什沃斯量表（MAS）来评估痉挛状态，并使用Wee功能独立测量（WeeFIM）量表来评估日常活动独立性方面的生活质量。

患者在术前和术后进行评估（1周、1个月、2个月、4个月和12个月）。基于GMFSC、MAS和WeeFIM评分的神经系统和功能评估的术后改善被认为是治疗成功。

统计分析：我们使用弗里德曼检验来测量干预后WeeFIM、MAS、GMFCS和MACS评分的变化。

结果

案例系列展示

病例1：第一例为一名1岁女性，因出生时缺氧而诊断为CP。治疗前，病例1的WeeFIM评分为18分，MAS评分为14分（双侧），GMFCS评分为5分，MACS评分为5分。该患者使用UC-MSCs接受了六次同种异体MSCT，分别为1×10⁶/kg IT、IV和IM。治疗四个月后，她的WeeFIM认知评分增加了1，MAS评分（两侧）下降了1。此外，她的GMFCS和MACS分数下降至3。在第二次和第三次应用后，患者没有表现出任何副作用，除了持续约12小时的低热，并在冷敷后消退。

病例2：第二个病例是一名4岁男性，因扁桃体切除术中继发出血缺氧而被诊断为CP，大约在我们试验前一年。治疗前，患者的WeeFIM评分为18分，MAS评分为21分（双侧），GMFCS评分为5分，MACS评分为5分。本例有严重痉挛。他使用UC-MSC接受了六次同种异体MSCT，分别为1×10⁶/kgIT、IV和IM。干预后他的WeeFIM评分没有变化，但他的MAS评分从术后第一周开始下降，最终达到两侧18。他的GMFCS和MACS分数下降至3。该患者在整个随访期间没有表现出任何副作用。

病例3：一名9岁男性，出生11个月后因不明原因心脏骤停被诊断为脑瘫。治疗前，该病例的WeeFIM评分为18分，MAS评分为28分（双侧），GMFCS评分为5分，MACS评分为5分。除了肢体痉挛外，患者还表现出明显的躯干痉挛并呈伸肌姿势。他使用UC-MSC接受了六次同种异体MSCT，分别为1×10⁶/kgIT、IV和 IM。干预后他的WeeFIM分数没有变化，但他的MAS分数在四个月时下降了3分（双方）。患者的GMFCS和MACS评分没有改善。同样，该病例在使用3次后没有出现任何副作用，除了低热，冷敷后约12小时内退烧。

病例4：最后一个病例是一名9岁男性，被诊断患有CP，因出生时缺氧而发生。治疗前，他的WeeFIM评分为48分，MAS 评分为17分（双方），GMFCS评分为4分，MACS评分为4分。他使用UC-MSC接受了6次同种异体MSCT，剂量为1×106/kgIT、IV和IM。从第二个月开始，该患者的WeeFIM运动评分显着增加了32分，MAS评分（两侧）下降了2分。此外，干预后他的GMFCS和MACS分数下降至两分。至于副作用，患者在注射后仅感到注射部位暂时疼痛。

Wee功能独立性测量

图3A显示了不同时期WeeFIM运动和认知分测验的变化。因此，这些分数在术前和术后的变化没有统计学意义。

改良Ashworth量表

表2列出了不同时间患者平均MAS评分的变化。

因此，干预后两侧的MAS评分均显着下降。

粗大运动功能分类系统和手动能力分类系统

图3B显示了患者在不同时间的GMFCS和MACS评分。因此，术前和术后测量之间的这些评分存在一些统计学上的显着变化。为了确定显着改善的截止时间，我们将术前结果与每个随访期单独进行比较。对于GMFCS，所有病例的术前和术后第一周评分均相同。

虽然GMFCS评分在第一周后有所下降，但与基线测量相比，这些变化并不具有统计学意义。然而，12个月时的GMFCS评分显着低于基线。换句话说，我们病例的GMFCS评分在干预第一周后继续下降，但这种改善仅在12个月时才具有统计学意义。MACS分数也遵循类似的趋势。术前和术后第一周的测量结果没有差异。然后，到第四个月为止，改善不显着。同样，12个月时的MACS评分显着低于基线。因此，我们病例的MACS评分在治疗第一周后继续下降，但这种变化仅在干预后一年才具有统计学意义。

讨论

脑瘫是一组影响运动、平衡和姿势的疾病。 UC-MSCs已被研究用于CP治疗，尽管关于其益处的临床证据有限或不确定。一项随机研究调查了CP患者UC-MSC移植的安全性和有效性，并观察到治疗结合康复后粗大运动和功能的改善。还有研究人员强调，脑代谢活动的恢复可能对脑瘫患者脑功能的发育至关重要，治疗窗、输血途径和剂量是临床实践的关键参考。我们相信我们的研究结果可以提供类似的参考。

一项试验重点关注91名因缺氧缺血性脑病、中风或脑室周围白质软化而诊断为CP的儿童，接受同种异体脐带血 (AlloCB) 治疗后的运动功能。作者使用粗大运动功能Measure-66和皮博迪运动发育量表第二版来测量运动功能。因此，AlloCB和UC-MSC治疗被证明是安全的。他们观察到治疗后六个月运动功能没有显着变化，并且AlloCB与一年后粗大运动功能Measure-66评分的更大增加相关。

我们在治疗后长达12个月的不同时间使用GMFSC、MAS和WeeFIM进行神经学和功能评估。根据WeeFIM 评分，我们观察到痉挛状态显着改善（P=0.046），但运动功能没有显着差异（P>0.05）。 GMFSC评分显示有所改善（P=0.046），但认知功能无显着变化（P>0.05）。

脐带间充质干细胞治疗脑瘫是一种新的、有前途的治疗方式。在六次应用后的一年监测期间，我们没有观察到任何病例出现并发症。同样，之前的研究报告没有严重的副作用。腰痛和体温轻度升高等症状被视为 IT 应用带来的轻微副作用。

UC-MSC释放神经营养因子并增加肌肉质量，对认知功能表现出神经保护和神经再生活性。 UC-MSCs促进Par神经元再生金森病和中风动物模型。此外，UC-MSCs已被证明对中枢和周围神经系统有积极作用。一些临床试验在对照组中应用康复治疗来衡量干细胞移植联合康复治疗的疗效。在这些研究中，与仅接受康复治疗的患者相比，接受干细胞移植的患者表现出显着改善。

然而，需要进一步的研究来阐明干细胞移植与康复的结合是否能够比单独的干细胞移植产生更好的治疗效果。之前的研究还利用MAS来测量肌张力，这是CP的关键症状之一。因此，研究人员报告UC-MSC移植后出现严重改善。只有少数临床研究指出精细运动能力有所改善使用胎儿脑源性神经祖细胞后，可以进行捏小物体和手眼协调等活动。

结论

总之，间充质干细胞移植在脑瘫患者治疗后12个月时改善了痉挛和运动功能。认知能力没有明显改善。未来更大样本的随机对照试验可以阐明脐带间充质干细胞治疗的优点和局限性。

参考资料：Boyalı O, Kabatas S, Civelek E, Ozdemir O, Bahar-Ozdemir Y, Kaplan N, Savrunlu EC, Karaöz E. 同种异体间充质干细胞可能是脑瘫的可行治疗方式。 世界 J 临床病例 2024； 12(9): 1585-1596 [DOI: 10.12998/wjcc.v12.i9.1585 ]

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