盘点国内各大医院运用干细胞治疗脑瘫的临床案例

脑性瘫痪是导致儿童残疾的主要原因之一，综合康复是脑性瘫痪的主要治疗措施，但其见效缓慢，停止康复训练后可能出现不同程度的倒退，严重影响患者的生活质量。基于动物和临床研究证实，干细胞移植作为治疗脑性瘫痪的有效策略，表现出巨大的应用前景。

本文旨在综述近年来国内各大医院运用干细胞治疗脑瘫的研究进展，以期为脑性瘫痪的临床治疗提供参考。

脑性瘫痪(CP)是一组持续存在的中枢性运动功能障碍、活动受限症候群，这种症候群是由于发育中的胎儿或婴儿脑部非进行性脑损伤所致，以运动功能障碍为主要临床症状，伴随感觉、知觉、认知、交流和行为障碍，以及癫痫和继发性肌肉、骨骼问题。CP是导致儿童残疾的主要原因之一，近年来其发生率尽管有所下降，但面对庞大的人口基数，其致残率，以及其所带来的经济负担仍然不容忽视。研究 发现，发达国家CP的发病率为1.84%。

2018年，最新研究发现，我国脑性瘫痪的发病率为2.48%。患病率为2.46%。

目前，治疗CP的主要手段仍以康复训练为主，包括物理因子治疗、运动治疗、语言治疗、选择性脊神经根离断术以及肌肉 注射肉毒素等措施，但上述治疗措施均存在见效慢，且干预停止后可能出现倒退的缺陷。

因此，寻找替代性或补充性的治疗措施迫在眉睫，大量的研究表明，神经干细胞移植可改善CP患儿的各项功能。本文通过对近年来国内各大医院干细胞移植治疗脑瘫的研究进行分析和总结，以期为脑瘫的临床治疗提供参考。

干细胞移植对脑瘫的作用机制

目前，脑瘫发病因素众多，尚未发现确切的单一致病因素，主要包括:

• 产前因素—怀孕者长期接触有害物理因素，宫内感染，宫内畸形，产时因素—早产，新生儿窒息。
• 产后因素—脑室内出血，室周白质软化症、败血症和新生儿卒中。

其中，宫内感染是引起早产的重要因素之一，可通过胎盘引起炎症级联反应，阻止少突胶质细胞的分化成熟为髓鞘，影响神经环路的连接，还会引起氧化应激反应导致神经元的凋亡或坏死。影像学研究显示，脑瘫的病变范围广泛，包括大脑皮质、 脑深部白质、基底神经节和小脑。其中早产脑瘫儿损伤的部位多位于大脑侧脑室周白质，而足月脑瘫儿发生的损伤部位多位于大脑皮质。

干细胞移植可通过不同作用机制去治疗脑损伤，对干细胞移植治疗脑瘫的机制阐述如下。

一、干细胞的替代作用机制：干细胞的替代作用是指具有自我更新和分化的潜力的干细胞通过移植可存活、增殖、迁移和分化成目标神经细胞，并与宿主组织产生正常的神经网络结构连接。

二、营养支持机制：研究发现，间充质干细胞介导CP患者功能恢复源于旁分泌机制，影响中枢神经系统的微环境，干细胞可诱导细胞因子如脑源性神经营养因子、胰岛素样生长因子、血管性内皮生长因子等的分泌影响神经元的存活、轴突髓鞘的形成以及神经环路的建立。

三、干细胞的抗炎作用：炎症反应是机体损伤免疫保护的正常病理过程，CP患者脑损伤初期释放过量促炎因子并引发炎症级联反应和兴奋性毒性，可导致脑组织损伤。

因此，干细胞治疗脑性瘫痪的治疗效果可能涉及以下机制：干细胞进入脑后，可以分化为神经元和胶质细胞，如星形胶质细胞，并替代受损细胞，然后重新建立与其他神经细胞的连接。干细胞分泌多种细胞因子，调节炎症反应，保证神经元存活，促进血管生成。此外，外源性干细胞还能诱导和加速内源性修复。

国内运用间充质干细胞、神经干细胞移植治疗脑瘫的医院有哪些？

国内运用间充质干细胞治疗脑瘫的医院

间充质干细胞(MSCs)是一组具有体外增殖、分化和释放营养物质的细胞群，可调节血管生成、抗细胞凋亡和免疫反应。

2019年，郑州大学第一附属医院在中国输血杂志发表了一篇脐血间充质干细胞移植治疗小儿痉挛性脑瘫的临床研究。

目的：观察脐血间充质干细胞(UCMSCs)移植治疗痉挛性脑性瘫痪的临床疗效。

方法：采用随机数字表法将痉挛性脑性瘫痪患儿20例分为对照组(12例，Vojta运动疗法)和治疗组(8例，UCMSCs移植疗法)。治疗组患儿经静脉途径分次注射UCMSCs，7d注射1次，4次为1疗程。分别对2组治疗前、后对患者肌张力、运动功能进行评价，对2种治疗结果进行对比。

结论：UCMSCs移植治疗痉挛性脑瘫与Vojta比较，疗效快，可显著降低患儿肌张力，提高运动能力。 

2020年，西安交通大学第一附属医院新生儿科在期刊杂志《干细胞研究与治疗》发表了一篇脐带间充质干细胞移植治疗脑瘫的治疗证据：一项随机对照试验的文章。

结果：共入组患者40例，1例患者撤回知情同意，因此39例患者接受了治疗并完成了预定的评估。两组AE发生率无明显差异。此外，与对照组相比，hUC-MSC组的ADL、CFA和GMFM均有显著改善。此外，移植后12个月，hUC-MSC组5例患者中有3例18F-FDG标准摄取值显著增加。

结论：我们的临床数据表明，hUC-MSC移植结合康复治疗对改善脑瘫患儿的粗大运动和综合功能是安全有效的。脑代谢活动的恢复可能是脑瘫患者脑功能改善的关键。

本研究的治疗窗、输注途径和剂量对临床应用具有参考价值。

同年，南方医科大学附属东莞市人民医院在干细胞国际主页发表了一篇人类间充质干细胞移植治疗脑瘫的证据：随机对照试验的荟萃分析的文章。

这项荟萃分析综合了主要结果，表明hMSC疗法在改善CP儿童的GMFM评分和CFA评分方面是有益、有效且安全的。此外，亚组分析显示，hMSC疗法在3、6和12个月内对CP具有持久的积极益处。

2023年，赣南医学院在中国知网上发表了一篇人脐带间充质干细胞治疗脑瘫的疗效与机制探究的文献综述。

结果表明，干细胞治疗脑瘫是安全有效的，根据亚组分析的结果所示，干细胞的治疗效果至少在一个月后才能被观察到，且MSC的效果优于UCB；实验所获取的原代细胞形态上、表面分子表达、成脂成骨分化能力以及增殖能力均符合MSC的定义，因此确定本实验成功分离了hUCMSC；本研究证实NogoA/NgR/Rho通路的下调参与了hUCMSC改善缺氧/缺血CP大鼠模型神经行为状态以及减轻脑损伤的过程。

国内运用神经干细胞移植治疗脑瘫的医院

内源性神经干细胞(NSC) 位于大脑侧脑 室下区(SVZ) 和海马齿状回的颗粒下 (SGZ)，大脑在一定条件刺激时，NSC会发生 内源性增殖。NSC具有分化为神经元、星形胶质细胞和少突质细胞的能力，并负责维持体内细胞的平衡和再生 。

2014年，江苏省连云港市妇幼保健院在期刊杂志《中国妇幼保健》发表了一篇人神经干细胞治疗小儿脑瘫的临床安全性研究的文献。

目的：探讨人神经干细胞临床治疗小儿脑瘫的安全性。

方法：对28例脑瘫患儿采用立体定向移植的方法,将培养好的、符合需要的人神经干细胞移植入患儿额叶、内囊前肢或脑室旁等脑实质处。比较手术治疗前后患儿的血常规常用指标、肝肾功能、出凝血时间以及体温、血压、精神状态等一般情况有无差异。

结果：脑瘫患儿治疗前后红、白细胞总数、血红蛋白、血小板、总蛋白、尿素氮、肌酐以及出凝血时间、体温、血压等比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

结论：神经干细胞治疗小儿脑瘫的临床应用是安全可行的。

2015年，十堰市太和医院(湖北医药学院附属医院)儿童医疗中心在中国组织工程研究杂志发表了一篇神经干细胞移植治疗脑性瘫痪：神经修复的效果和安全性评估的文章。

背景：神经干细胞具有增殖、分化潜能,可修复脑部受损组织，神经干细胞移植治疗脑性瘫痪是重要临床方向。

目的：观察神经干细胞移植治疗脑性瘫痪患儿的运动功能变化和安全性。

方法：分离人胚胎脑神经干细胞,并进行免疫荧光染色特异性蛋白鉴定后,静脉途径移植治疗26例脑性瘫痪患儿。

结果与结论：26例脑瘫患儿细胞移植前后血常规和肝肾功能各项指标均处于正常范围，整个移植治疗过程中未见明显严重不良反应。表明人胚胎脑神经干细胞移植较安全，能改善脑性瘫痪患儿的运动功能，且对粗大运动的治疗起效比精细运动更快。 

2022年，安徽医科大学发表了一篇人源神经干细胞嗅通道移植治疗小儿脑瘫的单中心研究。

研究表明经嗅通道予以神经干细胞移植较综合康复治疗改善患儿的功能障碍无明显优势。但试验组的安全性指标在治疗前后无明显异常改变，且两组之间的不良反应发生率相似，表明经嗅通道予以神经干细胞治疗小儿脑瘫是安全的，为探究通过嗅通道予以神经干细胞移植治疗脑性瘫痪的方法提供了循证学依据。 

2024年，大连医科大学附属第一医院干细胞临床研究中心在国际期刊杂志《儿科前沿》发表了一篇为接受经鼻神经干细胞移植治疗的脑瘫儿童提供整体护理的文献综述。

结果表明采用经鼻干细胞移植技术，针对经鼻神经干细胞移植在儿童神经系统疾病治疗中的特点，提出了全面、新颖的整体护理方案，对指导患儿照顾者完成正确的护理，进一步提高治疗的安全性和有效性，减少并发症的发生具有重要意义。

干细胞移植治疗脑瘫的方法

一、干细胞移植途径

干细胞移植的途径包括腰椎穿刺、静脉注射、脑立体定位注射等。干细胞经腰椎穿刺和脑立体定位注射可绕过血脑屏障(BBB)直接入脑。

而立体定位注射可能导致脑组织二次损伤，因此，腰椎穿刺或静脉注射是目前干细胞移植的主要途径。有研究发现，干细胞鼻腔内移植可绕过血脑屏障，直接入脑且侵入性小，可重复进行。

然而干细胞会残留在鼻腔或者进入呼吸道，有产生窒息的危险，因此鼻腔内移 植干细胞目前只应用于CP的基础研究。

二、干细胞移植作用的持续时间

已有的研究中，将移植剂量在4×106~６×108个/kg体重设为安全、有效的范围。移植次数在2~4次，每次间隔时间为3~4d至6个月，移植效果以1个月为起点，移植次数越多，治疗效果越好，移植效果持续最长时间为24个月。

Amanat等的随机对照研究发现，干细胞移植后第12个月，患者的GMFM-66评分较干细胞移植后第6个月时显著下降，MAS评分则显著增加。

Gu等的随机对照研究将40例2~12岁的CP患儿随机分为UC-MSCs组20例和对照组20例，CP组接受4次静脉注射UC-MSCs，每次移植间隔7d，单次剂量4.5~5.5×107/kg体重，２组均接受每日2次，每周6d的康复治疗，持续到4次UC-MSCs移植结束，随访12个月发现，UC-MSCs组患儿的日常生活活动能力评分、GMFＭ-88项评分和脑部代谢能力均持续改善，且在治疗结束12个月后均显著优于对照组。

Okur等的研究也发现，CP患儿在接受4次UC-MSCs移植后，随 访24个月，其功能独立性量表评分、GMFCS分级和TCMS评分均显著改善，上述研究表明，进行多次干细胞移植可持续改善脑瘫患者的粗大运动功能。

干细胞移植的安全性

干细胞移植后是否出现不良反应会影响其临床应用，在已有的报道中，不良反应常与移植途径相关。静脉注射产生的不良反应包括上呼吸道感染、腹泻、发热、便秘、呕吐、荨麻疹等，无需特别处理。治疗结束后经支持治疗或可自行消退。经静脉注射单次注射剂量过大经过肺循环会滞留到肺组织，严重者可导致肺栓塞，通过优化给药次数可避免不良反应。

腰椎穿刺产生的不良反应包括注射部位疼痛、轻度头晕头痛、恶心 呕吐、癫痫、颅内压降低，最常见的不良反应是注射部位疼痛、轻度头晕头痛、恶心呕吐ꎬ而最严重的不良反应是颅内压低和癫痫，但经腰椎穿刺移植干细胞后出现的癫痫症状，均与患者的既往史有关。

有两项临床试验发现，难治性癫痫或耐药性癫痫患者在干细胞干预后，其癫痫发作频率降低。干细胞是否对癫痫有治疗作用或加重病情仍有待商榷。

总结

随着国内各大医院进行干细胞治疗脑瘫的临床研究数量的增加，干细胞有望在不久的将来陆续上市，为脑瘫患者的治疗带来新的选择。

近年来，有基础研究发现，病毒转染技术和细胞因子有助于干细胞的分化和血管新生，不仅可以抑制细胞凋亡，还可加速受损神经功能恢复。

本综述认为，目前干细胞移植治疗脑性瘫痪的技术迟迟未上市的原因有:

• ①已有的临床研究随访观察期较短，其长期有效性仍有待充分评估；
• ②不同的研究因入选人群和研究方案的异质性，干细胞的来源、移植剂量、频率和途径尚无统一标准。

因此，探索干细胞移植对脑瘫患者的实际效果，以及怎样与其他技术有机结合和改进该项技术，还需开展大样本、多中心的随机对照研究，以提供高质量证据指导并提高干细胞移植对脑瘫康复治疗的效果。

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