干细胞治疗糖尿病及其并发症中的应用及研究进展

近日，吉林大学第二医院内分泌科在《国际医学科学杂志》发表了一篇《干细胞治疗糖尿病及其并发症中的应用及研究进展》的文章，本文综述了脐带间充质干细胞治疗糖尿病的优势、作用机制以及脐带间充质干细胞在糖尿病相关并发症中的应用和研究进展，为糖尿病及其并发症的治疗提供更多选择。

糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病，由胰腺无法充分分泌胰岛素或身体无法有效使用胰岛素引起。根据国际糖尿病联盟 (IDF) 第9版糖尿病地图集，到2045年，全球将有约700.2万名20-79岁的成年人患有DM1。1型糖尿病 (TIDM) 和2型糖尿病 (T2DM) 是两种最常见的糖尿病类型。1型糖尿病患者主要采用胰岛素替代疗法来缓解胰岛素绝对缺乏，但可能面临低血糖和肿瘤发生的风险。人胰岛移植是治疗T1DM的有效方法，该病伴有低血糖意识受损和严重低血糖发作。

然而，由于供体胰岛的短缺和免疫排斥反应，胰岛移植的临床应用可能受到很大限制。药物治疗是T2DM患者的重要治疗方式，但其副作用（如腹泻、恶心、呕吐和贫血）和药品价格仍有待调查。同时，持续的高血糖会导致眼睛、肾脏、心脏、血管和神经的慢性损伤或功能障碍，干预糖尿病及其并发症和降低死亡率迫在眉睫。

间充质干细胞治疗糖尿病及其并发症的研究进展

间充质干细胞（MSC）因其自我更新能力、多谱分化能力、组织损伤修复、缺乏共刺激分子等诸多优点而被广泛应用于各种细胞疗法中。人脐带间充质干细胞（HUC-MSCs）来源丰富，伦理争议少，感染风险低，增殖分化能力强，免疫原性极低，使其在糖尿病治疗中具有独特的优势。最近，与脐带间充质干细胞治疗糖尿病相关的研究迅速发展。

脐带间充质干细胞的来源

脐带血（UCB）是一种宝贵的干细胞来源。通过酶消化可从新生儿脐带中分离出MSC，并显示经典MSC表面标志物的阳性表达。脐带包括脐动脉、脐静脉、沃顿胶（WJ）和围绕粘液结缔组织的羊膜外上皮。MSC可以从脐带的不同部位分离，包括血液、脐下静脉内皮和WJ。研究人员成功地从人脐静脉沃顿胶原血管的血管周围层分离并培养了间充质干细胞。

间充质干细胞也可以从非血管周围区域（羊膜下）分离。人羊膜细胞产生的血小板衍生生长因子（PDGF）可诱导细胞从血管系统迁移至羊膜。人类脐带是丰富的间充质干细胞来源。

脐带间充质干细胞的优点

脐带间充质干细胞在治疗糖尿病方面具有显着的优势，包括：

• 1、来源丰富、易于采集、易于保存和运输；
• 2、分离容易、纯度高、无致瘤性；
• 3、高放大潜力；
• 4、冻干和回收后的功能稳定性 ; 
• 5、收集对捐赠者没有不利影响，并且避免了道德问题 ; 
• 6、病原微生物感染、传播概率低。相比之下，骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）病毒感染的风险很高，并且随着年龄的增长，细胞数量和增殖/分化能力会显着下降。
• 7、更原始和增殖的分化能力。与BM-MSCs相比，HUC-MSCs具有更高的胰腺分化潜能和增殖能力。与牙髓源性间充质干细胞（PU-MSCs）和脂肪组织源性间充质干细胞（AD-MSCs）相比，HUC-MSCs在改善T2DM糖脂代谢紊乱方面的功效最强。
• 8、极低的免疫原性。

总之，HUC-MSC是糖尿病细胞治疗的理想细胞来源。

脐带间充质干细胞治疗糖尿病的可能机制

间充质干细胞治疗糖尿病是基于细胞的治疗方法，由于其自我更新、分化潜力和免疫抑制特性，在糖尿病中显示出显着的治疗效果。

间充质干细胞治疗2型糖尿病的安全性和有效性-文献综述

大量研究表明，脐带间充质干细胞是治疗糖尿病的一种新策略，其可能的机制包括：

• 归巢到受损的胰腺，通过局部营养和分泌旁分泌因子发挥作用；
• 分化为胰岛素产生细胞（IPC）；
• 逆转β细胞（β细胞）去分化，从而减轻β细胞功能障碍，保护胰岛β细胞；
• 促进胰岛β细胞再生；
• 分泌抗炎细胞因子并调节巨噬细胞表型，从而减轻胰岛β细胞炎症；
• 增强靶组织的胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗（图1）。

脐带间充质干细胞治疗其他类型的糖尿病

近年来，随着再生医学研究的进展，脐带间充质干细胞可能为其他类型的糖尿病提供新的治疗选择。

胡等人发现脐带间充质干细胞治疗可以在较长时间内恢复新发1型糖尿病患者残余胰岛β细胞的功能。这表明脐带间充质干细胞的植入有望成为治疗新发T1DM的有效策略。

杨等人发现脐带间充质干细胞可以减少重症急性胰腺炎 (SAP) 大鼠的炎症反应并减轻胰腺损伤。孔等人发现脐带间充质干细胞通过AKT-mTOR-S6K1信号通路改善大鼠慢性胰腺炎，这为脐带间充质干细胞治疗胰腺炎的临床应用提供了基础。

2019年，HucMSC-ex递送外源性miR-145-5p来抑制胰腺导管腺癌进展，表明HUC-MSC在胰腺外分泌疾病中具有治疗作用。此外，脐带间充质干细胞移植可以有效缓解妊娠期糖尿病（GDM）患者的体重减轻症状，降低血糖水平，提高后代存活率。然而，已经表明GDM会对脐带间充质干细胞的增殖能力和活力产生不利影响。因此，为了解决这种情况，确定提高脐带间充质干细胞存活、减少细胞凋亡和促进增殖的条件至关重要。

总之，间充质干细胞疗法提供了一种治疗糖尿病的新方法，在基础和临床试验中均显示出显着的疗效。脐带间充质干细胞表现出在归巢和旁分泌作用的促进下向受损胰岛迁移的能力，从而发挥修复作用。此外，它们还诱导分化为IPC，替代受损的胰岛β细胞，并能够分泌C肽和胰岛素。它们还可以抵抗β细胞去分化，从而保护胰腺β细胞，并促进胰岛β细胞再生和结构复兴，从而增强胰岛β细胞功能。它们的影响延伸至免疫细胞，包括巨噬细胞、DC、NK细胞、中性粒细胞和T细胞，从而发挥免疫调节和抗炎特性。这种治疗方式还通过针对胰岛素反应器官来改善胰岛素抵抗。

总之，HUC-MSC协同作用的集体机制最终改善了糖尿病症状（表1）。

然而，间充质干细胞的归巢率仍然有限，因此需要进一步研究以提高其归巢率，提高其移植后的存活率，并优化整体疗效和安全性。值得注意的是，当代研究工作通过对间充质干细胞的先发性治疗（包括低氧预处理）增强了糖尿病治疗的功效。虽然目前的研究产生了有希望的临床结果，但全方位的最佳疗效值得更深入的探索。

脐带间充质干细胞治疗2型糖尿病并发症

干细胞治疗糖尿病肾病

糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重的并发症之一，也是终末期慢性肾脏病的主要原因。脐带间充质干细胞主要通过促进旁分泌机制发挥作用，如促有丝分裂、抗纤维化、抗炎、抗氧化、抗凋亡、细胞保护和免疫调节。脐带间充质干细胞移植有望成为预防和治疗DN的有效治疗方法。

安等人发现HUC-MSC可以降低DN非人灵长类动物的血糖，改善肾功能和肾组织病理学变化。方等人发现HUC-MSCs分泌的IGF-1促进肾小管细胞增殖并减少细胞凋亡，从而对肾脏发挥保护作用。

干细胞治疗糖尿病性视网膜病变

糖尿病视网膜病变（DR）是工作年龄人群视力障碍和失明的常见原因。微血管病变和炎症反应是DR的关键组成部分。近年来，间充质干细胞因其组织损伤修复治疗、抗炎作用和促血管生成作用而受到越来越多的关注，为治疗糖尿病视网膜病变提供了潜在的选择。HUC-MSCs通过上调脂联素（APN）和神经营养素-4（NT-4）的表达并下调心肌梗死相关转录物（MIAT）、IL-1β、 IL-6和高敏C反应蛋白 (hs-CRP) 。HUC-MSC增加了存活的视网膜神经节细胞 (RGC) 的数量，并通过BDNF依赖性机制改善神经保护，表明HUC-MSC可能通过旁分泌体液因子减缓DR进展。

干细胞治疗糖尿病中枢神经系统并发症

DM是急性中风的危险因素，可导致缺血性中风的风险更高和预后更差。DM小鼠中风后，脑出血、神经功能缺损和白质 (WM) 损伤可能会很严重。炎症和免疫反应在缺血性中风预后中发挥重要作用，人脐带血细胞（HUCBC）被广泛接受用于修复中枢神经系统。富含干细胞的HUCBC可以在中风大鼠缺血性脑微环境中存活、迁移、分化和恢复神经功能。

干细胞治疗糖尿病自主神经病变

糖尿病自主神经病变（DAN）是糖尿病的一种严重且常见的并发症，对患者的生存和生活质量具有显着的不利影响。糖尿病性膀胱病(DC)被认为是糖尿病神经病变的一种表现，其发病机制可能与长期高血糖、膀胱壁重塑引起的多尿以及氧化应激导致平滑肌细胞和神经元损伤有关。

吴等人研究发现过表达神经生长因子（NGF）的HUC-MSCs可以在大鼠脊髓中分泌神经营养因子和细胞因子，还可以分化为NeuN神经元和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）阳性星形胶质细胞，从而有效防止膀胱肥大和重塑，从而逆转DC的进展并恢复膀胱功能。

干细胞治疗糖尿病足病

糖尿病足溃疡（DFU）是发生在糖尿病患者足部皮肤的全长病变，伴有神经病变和/或外周动脉疾病（PAD）引起的感染和组织破坏。DFU具有较高的致残率和死亡率，严重影响患者的生活质量，缩短预期寿命，并造成沉重的社会经济负担。近年来，HUC-MSCs在治疗DFU方面取得了良好的治疗效果。

施等人发现HUC-MSC通过转分化、调节炎症和提供促进血管生成、细胞增殖和胶原沉积的生长因子来促进DFU大鼠的伤口愈合。

干细胞与糖尿病患者伤口愈合受损

伤口愈合受损是一种常见的糖尿病并发症。糖尿病与持续炎症和有缺陷的组织修复反应有关。血管生成受损是延迟慢性糖尿病伤口愈合的重要因素。DM小鼠伤口愈合不良表现出持续的炎症反应、M2巨噬细胞缺乏、促炎M1巨噬细胞长期积累、促炎细胞因子和蛋白酶水平升高以及各种生长因子水平降低。HUC-MSCs能够自我更新、多向分化、分泌多种细胞因子和生长因子，其改善糖尿病伤口愈合的机制主要包括:

• 通过分化为角蛋白形成细胞来促进糖尿病伤口愈合；
• 以旁分泌方式分泌与伤口愈合相关的分子（VEGF、PDGF、KGF、TGF-β1、SMA、B类清道夫受体1型（SR-B1）和血小板内皮细胞粘附分子-1（PECAM-1/CD31) 促进血管生成; 
• 通过减少氧化应激和炎症反应来调节血管内皮细胞的活性、功能和增殖能力，从而促进血管生成 ; 
• 通过调节巨噬细胞表型诱导血管内皮细胞功能恢复；
• 刺激糖尿病成纤维细胞活性，促进细胞增殖、胶原合成和糖胺聚糖水平，从而起到对皮肤伤口愈合起到作用。

结论

糖尿病流行及其并发症对全球健康构成重大威胁，发病率和死亡率很高。目前治疗糖尿病的方法有很多，如传统的口服降糖疗法、注射胰岛素等，但除了长期服用药物外，只能暂时控制血糖水平，不能治愈糖尿病，对糖尿病并发症的控制也不够。降血糖药物或胰岛素注射，这会显着降低患者的依从性。

近年来，以间充质干细胞治疗为核心的再生医学为糖尿病治疗提供了新的思路和可能的发展方向。HUC-MSCs来源丰富、伦理争议少、感染风险低、增殖分化能力强、免疫原性极低等特点，使其在不同组织来源的间充质干细胞中脱颖而出。我们主要描述脐带间充质干细胞在糖尿病及其并发症中的应用。脐带间充质干细胞移植有望成为治疗糖尿病及其并发症的有效、理想的治疗方法，其应用领域将逐渐扩大（图1）。

目前，脐带间充质干细胞疗法仍处于探索阶段，需要进一步研究以提高间充质干细胞移植后的归巢率、存活率、疗效和安全性。随着技术和理论的逐渐成熟，糖尿病的根本治疗将迎来更大的突破。我们相信脐带间充质干细胞移植可以为糖尿病及其并发症的治疗提供更多选择，并为患者带来更长期的益处。

参考资料：Li L, Li J, Guan H, Oishi H, Takahashi S, Zhang C. Human umbilical cord mesenchymal stem cells in diabetes mellitus and its complications: applications and research advances. Int J Med Sci. 2023 Sep 11;20(11):1492-1507. doi: 10.7150/ijms.87472. PMID: 37790847; PMCID: PMC10542192.

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